Étiologie :
L’incidence des anémies hémolytiques auto-immunes (AHAI) est environ de 1/80 000, la fréquence augmentant au delà de 40-50 ans. Les cas d’hémoglobinurie paroxystique a frigore se distinguent par leur rareté et leur survenue dans l’enfance après une infection virale ; leur évolution est habituellement transitoire. Plus de la moitié des anémies hémolytiques autoimmunes reste idiopathique, on doit mettre à part les hémolyses immuno-allergiques, essentiellement médicamenteuses, qui n’appartiennent pas stricto sensu aux hémolyses auto-immunes mais qui doivent être mentionnées en raison de la positivité fréquente d’un test de Coombs (voir : Pour approfondir 2). Dans les anémies hémolytiques auto-immunes, il y a perte de tolérance vis-à-vis de certains antigènes du globule rouge; si son mécanisme est inconnu, les affections associées, hémopathies lymphoïdes, maladies auto-immunes, déficit immunitaire sont révélatrices d’anomalies génétiques ou acquises de l’immunité humorale. Parmi les maladies lymphoprolifératives, la leucémie lymphoïde chronique est l’affection sous-jacente la plus fréquente (7 à 25 %) alors que l’incidence d’autres maladies, lymphome non hodgkinien ou hodgkinien est beaucoup plus rare (moins de 2 %). Une place particulière doit être faite aux lymphadénopathies angio-immunoblastiques (lymphomes de nature T avec hypergammaglobulinémie et auto-anticorps) ; en effet, dans près de la moitié des cas il existe une hémolyse auto-immune. Parmi les maladies auto-immunes, une hémolyse est fréquente au cours du lupus érythémateux, plus rare dans la polyarthrite rhumatoïde et la rectocolite hémorragique. L’association à une thrombopénie immunologique (syndrome d’Evans) est assez fréquente ; le pronostic de cette maladie avec double auto-immunisation globule rouge et plaquette est plus grave que chacune des cytopénies isolément. Plusieurs de ces affections autoimmunes peuvent se succéder ou être observées d’emblée. Une anémie hémolytique auto-immune, parfois associée à une autre cytopénie portant sur la lignée plaquettaire ou granuleuse peut s’observer dans certains déficits immunitaires génétiques ou acquis (déficit immunitaire dit commun variable de l’adulte). Diverses tumeurs solides ont pu être associées à des hémolyses auto-immunes ; le lien le plus solide concerne les tumeurs ovariennes qui doivent être systématiquement recherchées (kyste de l’ovaire) puisque le traitement de la tumeur peut entraîner une guérison de l’hémolyse auto-immune. Les hémolyses auto-immunes coïncidant avec une maladie infectieuse, habituellement virale prennent l’aspect d’une anémie aiguë transitoire, surtout chez l’enfant. Un titre élevé d’agglutinines froides et (ou) une pneumopathie orientent vers une affection à mycoplasme ; des auto-anticorps anti-globule rouge sont fréquents au cours de la mononucléose infectieuse. Le plus souvent, le virus responsable n’est pas identifié. Quelques cas d’hémolyses auto-immunes se révélant en cours de grossesse et disparaissant après l’accouchement ont été signalés.
Diagnostic :
A- Signes cliniques :
Le début d’une hémolyse auto-immune est très variable. Il peut être aigu, l’anémie s’installant en quelques jours accompagnée de fièvre, de symptômes digestifs et de signes d’anoxie voire de choc hypovolémique avec hémoglobinurie. Ce mode de révélation est fréquent dans les hémolyses aiguës transitoires de l’enfant. Habituellement le début est progressif avec des symptômes liés à l’anémie (asthénie, dyspnée, palpitations, angor), parfois une fièvre inexpliquée. Rarement un ictère ou des urines foncées conduisent à la découverte de l’anémie. L’examen clinique révèle pâleur, ictère souvent modéré, splénomégalie. Les signes cliniques d’une maladie associée peuvent être également révélateurs. Des signes cliniques particuliers sont observés dans la maladie des agglutinines froides. Il existe en effet lors de l’exposition au froid des manifestations vasculaires des extrémités : syndrome de Raynaud, acrocyanose provoquée par l’agglutination des hématies dans les tissus sous-cutanés au niveau du nez, des orteils, des oreilles, décoloration brutale de la peau accompagnée d’un engourdissement et parfois de douleurs. Ces manifestations sont à l’origine de troubles trophiques pouvant aller jusqu’à la nécrose. L’intensité de l’anémie est très variable de 3 à 10 g/dL, normochrome, normocytaire parfois macrocytaire témoignant de la réticulocytose avec parfois érythroblasto- myélémie. Une microsphérocytose est évocatrice d’hémolyse auto-immune. La réticulocytose est très franchement élevée entre 100 et 800 000/mm3. Elle peut être retardée voire absente dans certaines formes cliniques où il existe une destruction simultanée des globules rouges et des érythroblastes, la moelle étant alors le siège d’une érythropoïèse inefficace. Une érythroblastopénie peut également être d’origine immunologique ou bien liée à une infection par le parvovirus B19. Le myélogramme peut avoir un intérêt diagnostique lorsqu’il existe une hémopathie lymphoïde sous-jacente. Notons la fréquence sur l’hémogramme d’une hyperleucocytose avec formule sanguine normale et d’une thrombocytose témoignant d’une régénération médullaire intéressant certes la lignée érythroblastique mais aussi les autres lignées myéloïdes. D’autres signes biologiques témoignent de la destruction des hématies, augmentation de la bilirubine non conjuguée qui cependant est inconstante ; son degré est fonction de l’intensité de l’anémie et de la sévérité de l’hémolyse. Les urines contiennent de l’urobiline, de l’hémoglobine dans les hémolyses aiguës. La chute de l’haptoglobine est proportionnelle au degré d’hémolyse, quasiment constante, témoignant, quels que soient le mécanisme et le siège de la destruction des globules rouges d’une destruction intravasculaire reflétée également par l’augmentation du taux des lacticodéshydrogénases. Lorsque les examens cliniques et paracliniques ne permettent pas d’affirmer formellement une hémolyse auto-immune, l’étude de la durée de vie des hématies du malade, comme celle d’hématies normales allogéniques de même phénotype, révèle une destruction périphérique des hématies, en principe immunologique ; cet examen peut aussi renseigner sur le siège de la destruction, splénique, hépatique ou bien mixte.
B- Diagnostic immuno-hématologique :
Il repose sur le test de Coombs direct qui, du fait de sa simplicité et de sa sensibilité, est l’examen déterminant mais également sur l’étude de l’éluat des globules rouges et sur la caractérisation des anticorps sériques. Ces examens doivent permettre d’affirmer la présence d’auto-anticorps dirigés contre un antigène des globules rouges et identifier leur spécificité.
1- Test de Coombs :
Le test de Coombs direct détecte à la surface des hématies des auto-anticorps anti-globule rouge ou des fractions du complément. Les réactifs utilisés sont des antiglobulines dites polyspécifiques contenant des anticorps dirigés contre les différentes classes d’immunoglobulines humaines ainsi que contre différentes fractions du complément (deux antiglobulines polyvalentes méritent d’être utilisées car la qualité de ces réactifs est variable) ; une antiglobuline dirigée contre les immunoglobulines IgG humaines, caractéristiques des anémies hémolytiques auto-immunes à anticorps chauds et une antiglobuline reconnaissant les fractions du complément, notamment C3d, C3b, C4d. Les autres réactifs ne sont utilisés que dans des situations rares (antiglobuline réagissant avec les IgM ou les IgA, rarement en cause dans les hémolyses auto-immunes). La technique classique est basée sur l’agglutination des hématies du malade après lavages. La réaction d’agglutination se fait sur plaque, en tube ou peut être sensibilisée par des macromolécules (technique sur auto-analyseur). La limite inférieure de détection des molécules d’IgG fixées à la surface des globules rouges est d’environ une centaine par hématie. Le test de Coombs direct connaît cependant certaines limites ; il existe des anémies hémolytiques autointraimmunes à test de Coombs négatif que la densité des auto-anticorps à la surface du globule rouge soit faible ou bien que le réactif (antiglobuline) ait une qualité insuffisante. En second lieu, la positivité d’un test de Coombs peut s’observer en dehors d’une hémolyse auto-immune après transfusion sanguine (les hématies transfusées étant sensibilisées par des allo-anticorps produits par le receveur), à la suite d’injections de produits thérapeutiques d’origine humaine (immunoglobulines intraveineuses) ou animale (sérum antilymphocytaire). Il est exceptionnel d’observer un test de Coombs positif en l’absence d’hémolyse auto-immune bien que la présence d’IgG ou de certaines fractions du complément ait pu être décrite chez des sujets normaux.
2- Étude de l’éluat :
L’élution a pour but de détacher de la surface des hématies les anticorps fixés afin de permettre d’étudier leur spécificité. Elle est réalisée par des méthodes physiques ou chimiques (chaleur, éther). Elle peut être positive alors que le test de Coombs direct est négatif.
3- Étude du sérum :
Elle permet, par une réaction de Coombs indirecte, de confirmer la présence d’un auto-anticorps, de préciser la nature de l’anticorps en cause (IgG ou IgM), d’analyser l’optimum thermique et l’amplitude thermique de l’anticorps, d’étudier la spécificité de l’auto-anticorps, de rechercher la présence d’hémolysine, d’apprécier dans le temps le titre de l’auto-anticorps et d’en suivre l’évolution sous traitement. L’absence d’auto-anticorps sérique ne permet pas d’écarter la nature auto-immune d’une hémolyse. Les agglutinines froides sont recherchées par une réaction d’agglutination en tube à + 4 °C.
Classification immunohématologique :
A- Auto-anticorps chauds :
Ils sont essentiellement de nature IgG, leur capacité de fixer du complément varie selon la sous-classe d’IgG et la quantité d’auto-anticorps présente à la surface des hématies. Le test de Coombs direct est le plus souvent de nature IgG, plus rarement de type IgG et complément. Il existe à titre plus exceptionnel des auto-anticorps chauds de nature IgM fixant le complément qui est alors détecté par le test de Coombs direct, les anticorps IgM sont mis en évidence dans le sérum plus rarement dans l’éluat. Une activité hémolytique (hémolysine chaude) peut également être mise en évidence. Les anticorps IgG sont dirigés contre des épitopes exprimés par le complexe antigénique Rh (seules les hématies n’exprimant pas le complexe Rh sont négatives dans le test de Coombs). Certains anticorps IgG reconnaissent des antigènes parfaitement identifiés du locus Rh (e, c, E, C). Les autres spécificités antigéniques sont rares.
B- Auto-anticorps froids :
Il s’agit d’auto-anticorps d’optimum thermique bas (+ 4°C), de nature IgM et fixant le complément. Leur amplitude thermique est variable et peut atteindre 37 °C. Cette amplitude joue un rôle dans l’expression clinique de ces auto-anticorps. Il peut s’agir d’auto-anticorps IgM polyclonaux (maladie aiguë avec agglutinines froides) ou bien d’anticorps IgM monoclonaux (maladie chronique des agglutinines froides). Le test de Coombs est positif, de type complément seul. Les auto-anticorps sont rarement présents dans l’éluat, ils sont détectés par contre, à un titre élevé, dans le sérum. La spécificité de ces auto-anticorps IgM est dirigée habituellement contre le groupe sanguin Ii (seuls les anticorps anti-I entraînent une hémolyse puisque les hématies adultes sont dépourvues habituellement de l’antigène i). La spécificité pour le groupe sanguin Pr n’est pas exceptionnelle. Les auto-anticorps (ou hémolysines) « biphasiques » sont rares ; il s’agit d’anticorps de nature IgG fixant le complément. Le terme biphasique est utilisé par référence à la technique en 2 temps nécessitant leur mise en évidence in vitro : fixation de l’anticorps à basse température, incubation à 37 °C avec élution de l’anticorps et activation du complément. Le test de Coombs direct est en général de type complément, plus rarement de type IgG complément. La spécificité de cette hémolysine biphasique est dirigée contre un antigène du groupe P ; l’hémolysine est responsable des anémies aiguës, habituellement postinfectieuses de l’enfant. Cette classification des anémies hémolytiques autoimmunes est utile pour le diagnostic, le pronostic et le traitement des malades. L’association anticorps chauds et froids n’est pas exceptionnelle. Le test de Coombs est alors positif de type IgG et complément. Il existe des anticorps froids de grande amplitude thermique. Habituellement l’hémolyse est sévère. Anticorps chauds et anticorps froids peuvent se succéder dans le temps chez un même malade.
Traitement :
A- Hémolyse à anticorps « chauds » :
Les corticostéroïdes (Cortancyl) représentent un traitement efficace mais ne permettent que rarement une guérison. Les corticoïdes pourraient diminuer la synthèse des auto-anticorps, modifier l’affinité de l’anticorps pour l’antigène cible sur l’hématie, enfin, modifier la clairance des cellules sensibilisées par le système macrophagique. La corticothérapie est utilisée, sauf contre-indication formelle, à une posologie de 1 à 2 mg/kg ; la diminution de l’hémolyse s’observe entre 1 et 6 semaines avec ascension du taux d’hémoglobine et diminution des signes indirects d’hémolyse. L’utilisation de fortes doses de cortisone administrées en bolus par voie intraveineuse en cas d’hémolyse grave peut être envisagée. La diminution de la posologie doit être prudente, débutée lorsque le taux d’hémoglobine atteint 11-12 g/dL et se déroule en 6 à 12 mois. En cas de rechute, une posologie plus élevée peut être prise, elle s’avérera habituellement efficace et une diminution encore plus progressive devra être tentée. Dans plus de 80 % des cas, la corticothérapie ne peut être abandonnée et un traitement d’entretien est poursuivi à une posologie variable entre 0,1 et 0,2 mg/kg. Les limites de la corticothérapie amènent fréquemment à envisager une splénectomie, efficace dans environ 50 % des cas. Cependant, des rechutes précoces ou tardives peuvent s’observer. Une corticothérapie peut être nécessaire lorsque la rémission est incomplète. Les échecs ou les contre-indications de la corticothérapie et (ou) de la splénectomie peuvent conduire à un traitement immunosuppresseur qui, dans ces situations, sera forcément prolongé et l’on peut utiliser l’azathioprine (Imurel) ou le cyclophosphamide (Endoxan). Ce traitement immunosuppresseur efficace chez le tiers des malades peut aussi permettre une « épargne » cortisonique. Les autres traitements envisageables sont le danazol, androgène synthétique à activité androgénique faible ou l’utilisation des immunoglobulines intraveineuses à fortes doses. Les résultats à court et à long terme de ces traitements restent très incertains. Le traitement des affections associées, notamment proliférations lymphoïdes malignes ou maladies autoimmunes, influent peu sur l’attitude thérapeutique ; il est cependant légitime, notamment dans ces dernières affections, d’essayer de traiter de manière efficace la maladie sous-jacente. Le traitement symptomatique de l’anémie peut exiger des transfusions de concentrés globulaires. Ce traitement est envisagé en cas d’anémie extrême ou de résistance au bout de quelques jours ou d’inefficacité initiale de la corticothérapie. Les caractéristiques des auto-anticorps ne permettent pas d’éviter l’hémolyse des globules rouges transfusés et il faut donc adapter les transfusions au retentissement fonctionnel de l’anémie (anoxie, angor). Rarement l’ablation d’une tumeur ou une colectomie dans la rectocolite hémorragique permettent la guérison de l’hémolyse.
B- Hémolyse à anticorps « froids » :
La corticothérapie est habituellement inefficace sauf peut-être lorsque le titre d’agglutinines froides est faible et l’amplitude thermique très large, entre 4 et 37 °C. La splénectomie est habituellement inefficace puisque la destruction des hématies s’effectue dans le foie. Dans la maladie chronique des agglutinines froides, lorsqu’il existe une hémopathie lymphoïde associée, la chimiothérapie permet une réduction du clone B synthétisant les auto-anticorps, par conséquent une réduction du titre des agglutinines froides et une atténuation voire une disparition de l’hémolyse. Lorsqu’il n’existe pas d’hémopathie lymphoïde associée, ce traitement est plus rarement efficace. Lorsque l’hémolyse est modérée, un traitement symptomatique, des précautions de bon sens pour éviter les accidents liés à l’exposition au froid doivent être conseillés. En cas de poussée hémolytique, des transfusions de sang réchauffé à 37 °C sont justifiées.
Points Forts à comprendre :
• Les auto-anticorps responsables d’anémie hémolytique auto-immune furent les premiers auto-anticorps pathogènes caractérisés en pathologie humaine. Ils sont responsables d’un raccourcissement de la durée de vie des hématies (voir : Pour approfondir 1).
• L’intensité de l’anémie est variable, il s’agit d’une anémie acquise régénérative s’accompagnant de signes biologiques de destruction des hématies (augmentation de la bilirubine, des lacticodéshydrogénases [LDH], diminution de l’haptoglobine).
• Le diagnostic immuno-hématologique est centré sur le test de Coombs qui permet de définir la nature et la spécificité des auto-anticorps. On distingue les anémies hémolytiques autoimmunes à anticorps chauds et anticorps froids selon la température à laquelle ces anticorps ont une affinité maximale pour le globule rouge. Ces deux entités correspondent à des tableaux cliniques et évolutifs différents. L’examen immuno-hématologique recherche également la présence dans le sérum d’anticorps ou d’hémolysine.
• La moitié environ des anémies hémolytiques auto-immunes est idiopathique, l’autre moitié associée à une hémopathie lymphoïde, une affection auto-immune ou bien un déficit immunitaire.
• Les anémies hémolytiques immunoallergiques, faisant intervenir un médicament, posent des questions différentes.
• Le traitement, selon les caractéristiques de l’hémolyse repose sur corticoïdes, splénectomie et immunosuppresseurs.
Points Forts à retenir :
• Le diagnostic d’anémie hémolytique auto-immune est facile à évoquer devant une anémie régénérative acquise ; le test de Coombs est l’argument diagnostique essentiel, cependant il existe des hémolyses auto-immunes avec test de Coombs négatif diagnostiquées sur un raccourcissement de la durée de vie d’hématies autologues et de celles d’un sujet sain. Il existe également des situations où le test de Coombs est positif sans hémolyse patente (durée de vie normale).
• Le traitement des anémies hémolytiques auto-immunes à anticorps dits chauds (test de Coombs IgG ou IgG complément) repose sur une corticothérapie, une splénectomie et (ou) un traitement immunosuppresseur.
• Dans les formes chroniques, la corticothérapie, quels que soient les traitements associés, doit fréquemment être poursuivie sur de nombreuses années.
• Une affection associée justifie un traitement propre et son évolution est souvent dissociée de celle de l’hémolyse auto-immune (leucémie lymphoïde chronique par exemple).
• Dans les anémies hémolytiques auto-immunes à anticorps froids, le test de Coombs est positif de type complément, et il existe un titre élevé d’auto-anticorps de classe IgM.
• Les formes chroniques correspondent à la prolifération monoclonale du clone de cellules B synthétisant les auto-anticorps anti-globule rouge qui sont monoclonaux, dirigés habituellement contre des déterminants du groupe sanguin Ii.
• La destruction des globules rouges étant hépatique, le traitement n’est souvent que symptomatique ; lorsqu’il existe une hémopathie lymphoplasmocytaire associée, une chimiothérapie mérite d’être proposée car l’efficacité sur l’hémopathie lymphoïde entraîne une diminution du taux de l’autoanticorps anti-globule rouge.
POUR APPROFONDIR :
1 / Mécanisme de destruction des hématies :
L’hémolyse résulte de divers mécanismes. L’activation du complément peut aboutir à la formation du complexe d’attaque membranaire (C7, C8, C9) entraînant la lyse intravasculaire des hématies. En fait, en raison de systèmes inhibiteurs de la voie complémentaire, l’activation s’arrête habituellement au niveau de la fraction C3 entraînant la dégradation de cette molécule et la fixation à la membrane des globules rouges de fragment du C3 (C3b notamment). La présence de ces fractions va permettre leur interaction avec des récepteurs du complément, notamment le récepteur CR3 présent sur les monocytes macrophages et polynucléaires neutrophiles qui jouent un rôle majeur dans la phagocytose et la destruction des hématies. Dans les hémolyses à anticorps chauds IgG, la sensibilisation des globules rouges conduit également à une phagocytose accrue. La destruction des hématies sensibilisées par des auto-anticorps IgG se fait essentiellement dans la rate (d’où l’efficacité de la splénectomie dans cette variété d’hémolyse auto-immune) alors que les hématies sensibilisées par le complément (dans la maladie chronique des agglutinines froides) se fait essentiellement au niveau hépatique (inefficacité de la splénectomie).
2 / Anémies hémolytiques immunologiques d’origine médicamenteuse :
Les hémolyses médicamenteuses appartiennent au diagnostic différentiel d’une hémolyse auto-immune. Différents mécanismes ont été envisagés permettant d’expliquer la production d’anticorps antimédicaments et (ou) d’auto-anticorps aboutissant à une hémolyse. L’a-méthyldopa entraîne chez environ 15 % des malades l’apparition d’auto-anticorps chauds identiques à ceux des formes idiopathiques. L’hémolyse n’est constatée que chez 10 % des malades ayant un test de Coombs positif. Ce médicament apparaît comme favorisant la production d’auto-anticorps anti-Rh, la positivité du test de Coombs disparaît quelques semaines ou mois après l’arrêt des médicaments. Un médicament (ou l’un de ses métabolites) peut être absorbé à la surface des hématies entraînant la production d’anticorps dirigés contre le complexe hématies-médicament. Le test de Coombs est alors positif seulement en présence du médicament. Il est enfin admis que des complexes médicament-anticorps peuvent s’établir dans le sérum et s’absorber secondairement sur la membrane du globule rouge entraînant l’activation du complément et l’hémolyse. Le diagnostic immuno-hématologique est souvent très difficile car la substance chimique responsable de la réponse immune peut être l’un des métabolites du médicament in vivo et une recherche d’anticorps anti-médicament négative ne peut faire écarter le diagnostic d’anémie.