La lèpre affecte plus de dix millions d’individus résidant le plus souvent dans les pays en voie de développement de la zone intertropicale. En Asie se trouvent 62 % des lépreux et en Afrique 34 %, mais la prévalence de la maladie est 3 fois plus élevée en Afrique qu’en Asie.
I – LE GERME :
A – Description :
L’agent étiologique de la maladie est Mycobacterium leprae (ou bacille de Hansen, 1873) qui est un germe faiblement acido-alcoolo-résistant ; il est beaucoup plus facilement décolorable par les acides et l’alcool que M. tuherculosis. Il n’est pas cultivable.
Il s’agit d’un bacille de 1 à 8 µm de long et de 0,3 à 0,5 µm de large, à bords parallèles et à extrémités arrondies, coloré de façon homogène ; il est immobile.
Dans les tissus les bacilles se groupent en globi ou en groupes de bacilles rangés côte à côte.
B – Caractères biochimiques :
Les bacilles de Hansen récoltés à partir de tissus humains ou du tatou possèdent des cytochromes, une NADH-réductase, une phosphatase alcaline et une enzyme spécifique de M. leprae, la diphénol oxydase susceptible d’oxyder la D-DOPA. Ils oxydent le glucose en CO2 possèdent les composants du cycle de Krebs et sont capables de produire leur propre énergie. Ils contiennent une superoxyde dismutase, mais pas de catalase. Les conditions physicochimiques optimales favorisant leur métabolisme sont une température de 33°C et un pH acide (5,6).
II – POUVOIR PATHOGÈNE EXPÉRIMENTAL :
Le bacille peut se multiplier dans les coussinets plantaires de la souris (surtout souris Swiss G) ou du hamster. Dans ces conditions de culture in vivo, leur temps de génération est de 20 à 30 jours. Les germes n’envahissent pas les tissus profonds et leur multiplication peut être inhibée par divers médicaments (sulfones par exemple).
Après inoculation de 103 germes, le nombre de bacilles croît lentement en 6 à 9 mois pour atteindre le chiffre maximum de 106 bacilles, puis reste stationnaire.
La transmission du germe à des souris immunodéprimées (souris « nude » athymiques) réalise un modèle d’infection ressemblant à la lèpre lépromateuse et l’on peut obtenir 1010 à 1011 germes dans les coussinets plantaires.
M. leprae peut se développer aussi chez le tatou à neuf bandes ou armadillo (Dasypus novemcinctus) produisant une maladie analogue à la lèpre lépromateuse humaine. Chez cet animal beaucoup d’organes sont atteints (particulièrement le foie et la rate) et contiennent de nombreux bacilles. L’inoculation intradermique ou intraveineuse produit la maladie chez la moitié des animaux après 18 à 24 mois d’incubation. D’autres espèces de tatous sont plus ou moins sensibles à M. leprae.
Les singes Mangabey peuvent être naturellement infectés par M. leprae et la lèpre a également été transmise expérimentalement au singe Rhésus.
III – ÉPIDÉMIOLOGIE :
La lèpre est une maladie qui se transmet d’homme à homme.
L’endémie lépreuse sévit dans tous les pays de la zone intertropicale : Asie des moussons, Océanie, Afrique, Amérique latine ; en Europe subsistent des foyers islandais, baltes et portugais.
La lèpre, qui était fréquente en Europe au Moyen-Age, en a quasiment disparu pour des raisons non entièrement élucidées.
En France on n’observe que des cas importés, particulièrement chez des Antillais, Africains et Portugais.
Il semble qu’une infection inapparente intervienne fréquemment chez des sujets neufs arrivant en zone d’endémie lépreuse et que le contact intense avec le bacille déprime la résistance à M. leprae. On estime que sur 200 personnes infectées par M. leprae, une seule présentera une lèpre cliniquement patente.
Dans 40 à 50 % des cas, la lèpre se contracte avant l’âge de 20 ans. La contamination s’effectue par voie cutanée ou muqueuse, à partir du mucus nasal des sujets atteints de lèpre lépromateuse. Elle pourrait également se transmettre lors de ruptures de la barrière cutanée et on a incriminé les arthropodes comme agents favorisant l’extension de la maladie. La phase d’incubation est comprise entre quelques mois et 10 ans. Les facteurs favorisant l’extension de la maladie sont les mauvaises conditions d’hygiène, la promiscuité, la malnutrition et le climat tropical.
IV – POUVOIR PATHOGÈNE CHEZ L’HOMME :
Mycobacterium leprae est un parasite intra-cellulaire strict de l’homme que l’on retrouve surtout au niveau de la peau glabre (surfaces convexes exposées) et des nerfs périphériques.
A – Aspect clinique :
Les signes cliniques observés dans la lèpre résultent de la prolifération bactérienne, de la réponse immunitaire du sujet infecté et de la névrite périphérique liée aux deux processus précédents. La lèpre touche toujours les nerfs périphériques, presque toujours la peau et souvent les muqueuses. Les 3 signes cardinaux de la lèpre sont les lésions cutanées, l’anesthésie cutanée et les gros nerfs périphériques.
La lèpre présente un polymorphisme clinique complexe. Le passage d’une forme de lèpre à l’autre se fait soit spontanément, soit sous l’influence du traitement. Les formes « polaires », c’est-à-dire tuberculoïdes et lépromateuses, sont les formes spontanément les plus stables.
1. Lèpre indéterminée :
II s’agit d’une forme de début comportant une ou plusieurs macules hypopigmentées et hypoesthésiques. Elle évolue vers la guérison dans 3/4 des cas. Elle peut rester également longtemps sous forme indéterminée ou évoluer vers l’une des 3 formes cliniques décrites ci-après.
2. Lèpre tuberculoïde (TT) :
II s’agit d’une forme localisée abacillaire ou pauci-bacillaire en raison d’une immunité à médiation cellulaire efficace. C’est une maladie cutanée et nerveuse, parfois uniquement nerveuse. Cette forme a une certaine stabilité.
a/ Léprides tuberculoïdes :
Ce sont des lésions cutanées en placards, rares, à bords nets, superficielles, décolorées, présentant des troubles sensitifs globaux et des troubles vaso-moteurs (pêne de la sudation). Ce sont, soit de simples macules, soit des plaques plus étendues à bord saillant (= zone d’extension).
b/ Atteinte nerveuse : très marquée
Elle touche le plexus cervical superficiel, le nerf cubital au pli du coude, le nerf médian (avant-bras) et le nerf sciatique poplité externe au niveau de la tête du péroné.
Les nerfs sont hypertrophiés, irréguliers, moniliformes, entraînant des atrophies musculaires.
Ainsi se créent la griffe cubitale et le pied tombant paralytique.
Par ailleurs s’ajoutent des troubles sensitifs des extrémités des membres : anesthésie distale globale, zones de dissociation thermo-algésique (anesthésie d’abord thermique, puis à la douleur).
L’abolition de la sensation de douleur permet au malade d’utiliser une extrémité blessée ou infectée. Il en résulte des ostéomyélites de surinfection, des destructions osseuses septiques avec déformations secondaires. Ces troubles aboutissent à la grande lèpre mutilante.
3. Lèpre lépromateuse (LL) :
C’est une maladie générale, hautement bacillifère ; le système cellulaire de défense immunitaire est atteint. C’est une forme ayant une certaine stabilité clinique.
Les lésions observées résultent d’une accumulation de bacilles et de macrophages.
a/ Lésions cutanées : c’est l’atteinte principale
– lépromes circonscrits ou tubéreux : ce sont des nodules plus ou moins volumineux faisant saillie sous la peau. Ils sont noyés dans une réaction inflammatoire et siègent à la face (surtout hélix de l’oreille et ailes du nez) et sont accompagnés de la chute de la barbe et de la queue des sourcils, réalisant le « faciès léonin ». Les membres supérieurs et inférieurs sont aussi atteints
– lépromes en nappe ou léprides lépromateuses : ils siègent surtout au niveau du tronc.
Si le traitement est institué précocement, ces lésions ne sont pas mutilantes et régressent sans séquelles. Par contre ces lésions deviennent mutilantes lors de réactions lépreuses (cf. ci-dessous) ou lorsque le traitement est institué tardivement. Ces lésions contiennent un très grand nombre de bacilles (1010 ou davantage par gramme de tissu)
b/ Atteinte muqueuse :
La rhinite lépromateuse est la principale lésion ; le jetage purulent est riche en bacilles et joue un rôle dans la propagation de la maladie ; la muqueuse laryngée et la cornée (surtout le tiers antérieur du globe oculaire, de température plus basse) peuvent aussi être touchées.
c/ Autres organes atteints :
On note une hypertrophie des nerfs périphériques, des ganglions lymphatiques, de la rate et des testicules. Les cellules de Kupffer du foie sont remplies de bacilles en globi.
Un syndrome inflammatoire biologique accompagne cette forme de lèpre.
Ces différentes lésions contribuent à la dissémination bacillaire.
L’évolution vers la mon se réalise en 5 à 6 ans par cachexie, amylose viscérale ou d’autres affections intercurrentes.
L’arrêt ou la reprise brutale du traitement antibactérien peuvent conduire au développement d’accidents allergiques complexes de type phénomène d’Arthus et appelés fièvre de réaction ou réaction lépreuse. Ils se traduisent par divers symptômes comme un érythème noueux, une exacerbation des lésions ou de la fièvre.
On nomme réaction réverse une augmentation du niveau d’hypersensibilité retardée spécifique, ce qui conduit à une réaction inflammatoire, à des névrites et à la compression des nerfs au niveau des gouttières osseuses. Ceci nécessite une chirurgie spécifique. Ces reactions immunologiques compromettent la poursuite du traitement spécifique antilépreux.
4. Lèpres interpolaires (ou intermédiaires) :
Ce sont des lèpres à système immunitaire instable, à évolution polymorphe et qui jouent un rôle dans l’épidémiologie car leur caractère bacillifère est souvent méconnu. On distingue :
La lèpre interpolaire tuberculoïde (BT). Elle ressemble à la lèpre tuberculoïde. Le nombre de lésions cutanées est plus important et les bords de ces lésions sont moins nets et parfois entoures de lésions satellites. Ces dommages nerveux sont plus diffus que dans la lèpre tuberculoïde.
La lèpre interpolaire lépromateuse (BL). Elle ressemble à la lèpre lépromateuse, mais toutes les lésions cutanées ne sont pas anesthésiques. En outre certaines présentent un bord franc. Les troncs des nerfs périphériques sont plus atteints que dans la lèpre lépromateuse.
B – Physiopathologie :
Deux mécanismes immunitaires opposés conditionnent les formes cliniques et l’évolution de la maladie.
1. Immunité tissulaire :
La réaction à la lépromine (Mitsuda, 1919) correspond à l’injection intradermique d’une suspension autoclavée de bacilles lépreux obtenus de lépromes (= lépromine).
Deux types de réponses sont individualisés :
– une réponse précoce (48-72e heure) appelée réaction de Fernandez : il s’agit d’une réaction d’hypersensibilité retardée, mal corrélée à la forme de la maladie,
– une réaction tardive (21-28e jour) appelée réaction de Mitsuda (lèpre tuberculoïde). On observe l’apparition d’un granulome qui reflète alors réellement l’état de résistance du sujet et est bien corrélé à la forme de la maladie. Par biopsie de ce granulome on retrouve histologiquement la forme de la maladie.
a/ En milieu lépreux :
Lèpre lépromateuse : réaction de Mitsuda négative,
Lèpre tuberculoïde : réaction de Mitsuda positive (plus de 5 mm de diamètre),
Lèpre interpolaire : réaction de Mitsuda douteuse ou négative,
Les sujets indemnes de lèpre en milieu lépreux ont une réaction de Mitsuda positive car ces sujets font une primo-infection qui guérit le plus souvent spontanément.
b/ En milieu non lépreux :
Sujets tuberculeux ou vaccinés par le B.C.G. : réaction de Mitsuda parfois positive.
Sujets indemnes de toute agression bactérienne : réaction de Mitsuda négative.
Ainsi il existe un déficit spécifique de l’immunité cellulaire vis-à-vis de M. leprae et une baisse modeste du niveau général de l’immunité cellulaire dans la lèpre lépromateuse ; par ailleurs, dans la lèpre tuberculoïde, l’absence de corrélation existant entre la réaction de Femandez (réaction d’hypersensibilité retardée) et la réaction de Mitsuda (test d’immunité) montre que ces deux types de réactions immunologiques sont dissociés.
La réaction de Mitsuda n’a aucun intérêt diagnostique (car elle est positive chez les sujets-contact), mais elle contribue à la classification du cas observé, et donc au pronostic.
2. Immunité humorale :
Cette immunité peut être mise en évidence par la réaction d’immunofluorescence de MerkIen-Cottenot réalisée avec le bacille de Stefansky (Mycobacterium lepraemurium). Des sujets sains ou tuberculeux peuvent présenter des réactions positives. C’est pourquoi les sérums des malades doivent être absorbés par le B.C.G.
et Mycobacterium vaccae pour augmenter la spécificité de la réaction. Les résultats obtenus varient selon le type de lèpre :
Lèpre lépromateuse jusqu’au 1/1024
Lèpre tuberculoïde 1/128 à 1/256
Lèpre traitée 1/32 à 1/128
Sujets sains moins de 1/32.
Tout se passe comme si le taux des anticorps circulants était proportionnel au nombre des bacilles. Ces anticorps circulants ne sont pas protecteurs, mais plutôt responsables d’accidents allergiques liés à un phénomène d’Arthus comme l’atteinte rénale ou comme l’érythème noueux lépreux.
Des antigènes spécifiques de M. leprae ont été caractérisés. Ils pourraient permettre le diagnostique sérologique de certaines formes de lèpre.
V – DIAGNOSTIC DE LA LÈPRE :
1. Formes bacillaires (lépromateuses) :
Les bacilles sont faciles à mettre en évidence dans le mucus nasal et dans le suc dermique prélevé au niveau des lépromes (dos, bras, cuisses, lobe de l’oreille).
L’identification bactériologique du germe repose sur 3 critères :
– coloration acido-alcoolo-résistante,
– impossibilité de cultiver le germe sur des milieux bactériologiques,
– possibilité de multiplication limitée dans le coussinet plantaire de la souris.
On utilise la coloration de ZiehI-Neelsen à froid. La coloration à la fuchsine doit être longue (20 mn), mais la décoloration doit être brève (quelques secondes) en raison de la faible acido-alcoolo-résistance du germe.
On distingue :
– un indice bactériologique coté de 1+ à 6+ selon la richesse bacillaire par champ microscopique.
Plus cet indice est élevé, plus la lèpre est évolutive. La régression de cet indice sous traitement, même efficace, est toujours lente.
– un indice morphologique : certains bacilles sont uniformément colorés ; d’autres se teintent irrégulièrement à la fuchsine ou même sont franchement granuleux. Les premiers sont considérés comme vivants, les autres comme morts. L’indice morphologique représente le pourcentage de bacilles uniformément colorés. Cet indice morphologique est élevé dans la lèpre évolutive non traitée, mais dépasse rarement 50.
Cet indice diminue rapidement sous traitement efficace ; il est donc l’indice essentiel de surveillance de l’efficacité thérapeutique.
La technique de coloration à l’auramine peut être utilisée dans le dépistage de la lèpre ; les bacilles sont petits et groupés en globi.
2. Formes cutanéo-nerveuses (tuberculoïdes) :
Les signes cliniques suspects sont les suivants : nodules cutanés, gros nerfs, troubles de la sensibilité au chaud et au froid, troubles vasomoteurs.
On ne met pas en évidence de bacilles de Hansen dans la muqueuse nasale ni dans les biopsies de lésions cutanées. Le diagnostic différentiel est difficile avec certaines acropathies nerveuses : diabète, maladie de Thévenard, pseudo-lèpre bretonne de Bureau et Barrière, para-amyloïdose portugaise.
3. Histopathologie :
Le diagnostic positif est assuré par la biopsie cutanée profonde faite en périphérie de la lésion cutanée suspecte. Dans les formes sans atteinte cutanée on effectuera des biopsies de nerfs ou de ganglions.
L’étude histologique est donc un complément indispensable au diagnostic et permet la classification de la forme de lèpre.
– Lèpre indéterminée : infiltrats lympho-histiocytaires indifférenciés siégeant dans le derme et ayant une affinité pour les nerfs.
– Lèpre tuberculoïde : infiltrat épithélio’ide et/ou giganto-cellulaire du derme superficiel et de la couche basale de l’épidémie avec atteinte en profondeur des annexes cutanées (glandes sudoripares, glandes sébacées) et des nerfs.
– Lèpre lépromateu.se : présence de granulomes macrophagiques et de grandes cellules vacuolisées contenant des globi bacillaires (cellules de Virchow). Ces nombreuses cellules sont séparées de l’épiderme par une zone claire. Les nerfs présentent des lésions dégénératives.
– Lèpre interpolaire tuberculoïde : l’infiltrat est souvent analogue à celui observé dans la lèpre tuberculoïde, mais il n’englobe pas la couche basale de l’épidémie.
– La lèpre interpolaire lépromateuse : on observe de nombreux macrophages associés à des lymphocytes. Le nombre de bacilles observés est plus faible que dans la forme lépromateuse.
4. Amplification ginique in vitro (PCR) :
Cette méthodologie pourrait devenir un outil sensible et plus performant que l’examen microscopique pour le diagnostic de la lèpre, comme l’ont montré des études préliminaires réalisées sur des biopsies congelées ou fixées au formol.
VI – TRAITEMENT :
A – Traitement curatif :
1. Les médicaments :
a/ La dapsone (ou diaminodiphényisulfone ou D.D.S. ou sulfone-mère) :
Dans certains régions du monde, 50 % des souches résistent aux sulfones.
b/ La clofazimine (Lamprène®) :
Cette substance est utile pour les formes réactionnelles : mais colore les téguments en jaune-orangé.
c/ La rifampicine :
Elle est très active dans les formes hautement bacillifères (beaucoup plus active que les sulfones), mais son prix de revient est élevé.
d/ Les thioéthers (éthionamide ou prothionamide) :
et La clarithromycine pourrait être également utilisée dans l’avenir.
2. Antibiogramme :
Un « antibiogramme in vivo » peut être réalisé sur Mycobacterium leprae par injection des bacilles dans les coussinets plantaires de souris traitées ou non par des antibiotiques et par comparaison des indices bactériologiques et morphologiques entre eux. Cette technique est aussi utilisée pour déterminer si deux antibiotiques sont synergiques ou antagonistes entre eux.
3. Réalisation du traitement :
De nombreux schémas thérapeutiques sont préconisés actuellement. Celui préconisé par l’Organisation Mondiale de la Santé est le suivant :
a/ Formes bacillaires :
Pour réduire les résistances, l’emploi d’une polychimiothérapie est recommandé actuellement.
Elles seront traitées pendant au moins 2 ans par une chimiothérapie triple comportant chaque jour 100 mg de sulfone et 50 mg de clofazimine et, chaque mois, 600 mg de rifampicine et 300 mg de clofazimine. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à ne plus détecter de germes dans les frottis de pulpe dermique.
b/ Formes paucibacillaires ou abacillaires :
Elles seront traitées pendant 6 mois par une prise quotidienne de 100 mg de sulfone et une prise mensuelle de 600 mg de rifampicine.
c/ Traitements immuno stimulants :
– B.C.G. itératifs : deux ans d’injections bimensuelles, conduisant à des séquelles cutanées.
d/ Réactions lépreuses : traitement anti-inflammatoire :
II faut lutter contre les phénomènes allergiques :
– le phénomène d’Arthus (érythème noueux associé à de la fièvre, des arthralgies, une orchite ou une iridocyclite) est traité par la thalidomide, éventuellement par un collyre aux stéroïdes.
– la réaction réverse, fréquente dans certaines formes interpolaires sous traitement, nécessite l’emploi de corticoïdes et la réduction ou l’interruption de la chimiothérapie spécifique en raison du risque névritique. On peut cependant augmenter les doses de clofazimine en raison de leur action antibacillaire et antiinflammatoire.
e/ Prévention des surinfections des extrémités anesthésiées :
Les extrémités blessées ou infectées seront immobilisées par des attelles jusqu’à guérison complète afin de prévenir les ostéomyélites de surinfection.
f/ Traitement des séquelles :
Chirurgie de libération nerveuse, sympathectomie, orthopédie, rééducation.
B – Traitement prophylactique :
– Dépistage scolaire permettant la détection de la lèpre avant l’apparition de lésions irréversibles.
– B.C.G. associé à une chimioprophylaxie à base de sulfone chez les enfants en milieu lépreux ; l’efficacité du B.C.G. seul est encore controversée.
– La recherche d’anticorps sériques contre un glycolipide phénolique spécifique de M. leprae devrait permettre un diagnostic précoce des sujets encore en période d’incubation lépreuse. Ces sujets pourraient ainsi bénéficier d’un traitement préventif de la maladie.
– Un vaccin constitué de M. leprae tué par chauffage après avoir été prélevé chez le tatou est en cours d’expérimentation au Malawi. L’association du B.C.G. à ce vaccin est aussi en cours d’évaluation.
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