La survenue d’une éruption cutanée suite à une prise médicamenteuse est le plus souvent en rapport avec le médicament. Il s’agit alors d’une toxidermie.
Plus rarement, dans le cas de viroses, il peut s’agir de l’histoire naturelle de l’infection. La prise médicamenteuse ne peut avoir soit alors jouer aucun rôle dans la survenue de l’éruption (simple coïncidence) ou soit déclencher l’éruption par un mécanisme immunologique mal compris (cas de l’éruption sous ampicilline en cas de mononucléose infectieuse). Dans ce dernier cas, il n’y a pas lieu de considérer qu’il s’agit d’une toxidermie. La prise ultérieure du médicament n’est pas contre-indiquée, une fois l’infection actuelle guérie.
Les toxidermies sont les réactions cutanées des médicaments données par usage interne. Les voies d’administration peuvent donc être per os (entérale), intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire.
Elles touchent la peau et parfois les muqueuses.
Elles sont polymorphes dans leur expression clinique et leur gravité. Le diagnostic est posé le plus souvent sur un faisceau d’arguments, l’interrogatoire avec la chronologie des différentes prises médicamenteuses étant fondamental.
élevé de toxidermie
Un petit nombre de situations ( syndromes de Stevens-Johnson, de Lyell, érythème pigmenté fixe) oriente en priorité vers une cause médicamenteuse.
Les lésions cutanées ne sont pas spécifiques dans la majorité des cas.
Elles sont le plus souvent bénignes, guérissant avec l’arrêt du médicament en cause.
La fréquence des toxidermies est plus grande chez la femme et chez le sujet âgé.
Les médicaments le plus souvent en cause sont les antibiotiques et les anticonvulsivants (Tableau I).
Rappelons le rôle de la pharmacovigilance et l’obligation légale faite à tout professionnel de santé de signaler tout effet médicamenteux grave ou inattendu d’un médicament.
Les principales toxidermies sont décrites selon leur aspect clinique.
Les lésions cutanées sont décrites, la lésion élémentaire (macule, papule, vésicule, bulle) précisée.
Des photographies (intérêt du numérique) pourront être effectuées. L’atteinte muqueuse doit être précisée, ainsi que la surface cutanée atteinte.
Les signes de gravité (Tableau II) sont recherchés.
La présence d’un de ces signes et le terrain sur lequel survient la toxidermie (état général, comorbidités, isolement social) conduisent à l’hospitalisation.
Le bilan biologique n’est pas standardisé. On réalise le plus souvent une NFS à la recherche d’une éosinophilie ou d‘une lymphocytose, une créatininémie afin de détecter une éventuelle insuffisance rénale, un ionogramme sanguin en cas de suspicion de désordres hydroélectrolytiques et notamment une déshydratation, et un bilan hépatique.
EXANTHÈME MACULOPAPULEUX :
Il s’agit de la toxidermie la plus fréquente. Elle survient entre le 4e et le 14e jour après le début de la prise médicamenteuse (pic au 9e jour).
L’éruption peut être plus précoce en cas de sensibilisation préalable.
L’éruption débute sur le tronc, la racine des membres, les coudes et les genoux puis s’étend.
Il existe un polymorphisme des lésions avec macules isolées, un aspect morbilliforme, des nappes scarlatiniformes par endroits ainsi que la possibilité de papules ou plaques oedémateuses, ainsi que d’un purpura pétéchial sur les jambes.
Le prurit est le plus souvent modéré.
Les signes généraux, s’ils sont présents, sont discrets : fièvre le plus souvent légère ou absente, asthénie, prurit. L’hyperéosinophilie est inconstante.
L’évolution est le plus souvent favorable en une semaine après l’arrêt du médicament. Une desquamation post-inflammatoire peut survenir.
Il n’y a pas d’atteinte muqueuse, de décollement cutané (signe de Nikolsky), de bulle, d’oedème du visage, de fièvre élevée, d’adénopathies, de purpura ou de nécrose. L’altération de l’état général, des lésions cutanées étendues, la sévérité des signes fonctionnels (prurit, brûlures cutanées) sont également des signaux d’alarme. Ces signes, s’ils sont présents, doivent faire craindre la survenue d’une toxidermie plus grave (par exemple, syndrome de Lyell, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse…)
Le diagnostic est clinique, basé sur la chronologie de survenue par rapport à la prise médicamenteuse, l’aspect clinique de l’éruption.
Le principal diagnostic différentiel est un exanthème survenant lors d’une infection virale (cf. Érythème). Celle-ci est plus fréquente chez l’enfant que chez l’adulte, il n’y a pas de polymorphisme des lésions, un énanthème, il existe une notion de contage et un syndrome pseudogrippal. Les érythèmes d’origine staphylococcique et streptococcique sont à écarter (cf. Érythème).
La biopsie pour analyse histologique est le plus souvent inutile.
Les médicaments en cause sont fréquemment les aminopénicillines, les sulfamides, les antituberculeux, les anticomitiaux, le captopril, les AINS et anciennement les sels d’or.
Le traitement repose sur l’arrêt du médicament imputable dans la mesure du possible. Les mesures symptomatiques sont essentielles : antihistaminique type Clarytine® 1 cp/j ou Atarax® 25 mg le soir en cas de gêne au sommeil, application d’émollients ou de dermocorticoïdes à doses dégressives.
ÉRYTHÈME PIGMENTÉ FIXE :
Il s’agit d’une toxidermie particulière de par son aspect clinique qui est quasi pathognomonique.
Il survient dans les 48 heures suivant la prise médicamenteuse.
Il débute par un prurit et des brûlures localisées.
Il apparaît ensuite une à dix plaques érythémateuses grossièrement arrondies, bien limitées, indurées et douloureuses. Elles sont parfois bulleuses ou vésiculeuses. Elles peuvent toucher les muqueuses, de façon isolée ou non : organes génitaux externes, lèvres. Elles sont souvent symétriques sur le tronc et les membres. Elles peuvent laisser une hyperpigmentation séquellaire, permettant le diagnostic rétrospectif.
L’évolution est favorable en cas d’arrêt du traitement en cause.
Les lésions sont fixes et ont tendance à récidiver au même endroit en cas de nouvelle prise médicamenteuse.
L’arrêt du médicament imputable est l’essentiel du traitement. Il s’agit souvent des barbituriques, des sulfamides, de la carbamazépine ou des cyclines.
PUSTULOSE EXANTHÉMATIQUE AIGUË GÉNÉRALISÉE :
La pustulose exanthématique aiguë généralisée survient dans les quatre premiers jours (à dix jours) suivant la prise médicamenteuse. Chez les sujets déjà sensibilisés, le délai peut être très court.
Dans un contexte fébrile, apparaissent d’abord des placards érythémateux, scarlatiniformes, érythémateux. Les plis et le tronc (axillaires, inguinaux) sont volontiers touchés initialement.
Sur ces placards se développent rapidement des pustules superficielles de petite taille, laiteuses, non folliculaires, de moins de 5 mm de diamètre. Une atteinte buccale ou génitale est possible. La fièvre est parfois élevée avec frissons.
Ces éléments peuvent faire craindre à tort à un processus septique, d’autant plus qu’il peut exister une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles.
La biopsie, si elle est pratiquée, montre une pustule sous cornée avec accumulation de polynucléaires neutrophiles dans la partie superficielle de l’épiderme, un oedème du derme superficiel et une vascularite leucocytoclasique inconstante.
Le pronostic est le plus souvent favorable avec une guérison spontanée en une quinzaine de jours. Les complications, rares, peuvent être une hypoalbuminémie, une hypocalcémie, une insuffisance rénale fonctionnelle. Rappelons le risque infectieux lié à toute dermatose étendue.
À l’arrêt du médicament en cause, l’évolution est favorable en une à deux semaines.
Les médicaments en cause sont des antibiotiques (bêtalactamines ; macrolides), inhibiteurs calciques (diltiazem), des quinidiques, cyclines, fluoroquinolones, le Bactrim, les antipaludéens de synthèse.
Le diagnostic différentiel se pose principalement avec, outre un processus infectieux, le psoriasis pustuleux superficiel. En sa faveur, on note un début moins brutal, une fièvre moins élevée, une durée d’évolution plus prolongée ainsi que des antécédents de psoriasis.
Traitement :
Le traitement repose sur l’arrêt du médicament imputable, des soins locaux ( émollients de type Dexeryl® une application par jour, corticothérapie locale par Diprosone® ou Betneval®) et le maintien d’une bonne hydratation.
URTICAIRE ET ANGIO-OEDÈME :
Urticaire :
L’aspect clinique de l’urticaire d’origine médicamenteuse est comparable à l’urticaire banale. Il survient soit quelques minutes à quelques heures après la prise médicamenteuse, soit au septième jour. Dans ce cas-là, il est souvent fixe, s’accompagne d’arthralgies et s’apparente à la maladie sérique.
Les bêtalactamines, l’insuline, les curares, le bupropion ( Zyban®) peuvent entraîner une urticaire.
Le traitement repose sur les antihistaminiques et l’éviction médicamenteuse.
Angio-oedème :
L’angio-oedème médicamenteux se voit surtout avec les pénicillines, les produits de contraste iodés hyperosmolaires et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Il peut être associé ou non à une urticaire.
Il nécessite une hospitalisation en urgence, l’administration de corticoïdes (Solumédrol® 80 mg) et d’antihistaminiques (Polaramine®, 1 ampoule) par voie parentérale en urgence. Dans les cas les plus graves, l’adrénaline (0,5 mg en sous-cutanée) peut être administrée (cf. OEdème du visage).
Rappelons la nécessité de l’éviction de l’aspirine chez les patients intolérants aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, qu’il y ait ou non une triade de Widal.
Les angio-oedèmes survenant sous inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent récidiver sous sartans.
Les corticoïdes peuvent entraîner un flush dans les heures qui suivent la prise.
PHOTOSENSIBILITÉ ET PHOTOALLERGIE :
(cf. Photosensibilité)
SYNDROME D’HYPERSENSIBILITÉ MÉDICAMENTEUSE :
Le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse est une toxidermie grave survenant préférentiellement 2 à 6 semaines après le début de la prise médicamenteuse, donc plus tardivement que les autres toxidermies.
Les médicaments en cause sont en particulier les anticonvulsivants ( carbamazépine, phénytoine, phénobarbital…), les antibiotiques (sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, minocycline…), les anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Il peut débuter comme un exanthème maculopapuleux mais on note rapidement une extension de l’éruption et surtout un oedème ferme du visage. À la phase d’état, il existe une fièvre élevée, des adénopathies superficielles, une hépatosplénomégalie et des arthromyalgies.
Le malade doit être hospitalisé car il existe un risque d’atteintes viscérales graves (pneumopathie interstitielle, insuffisance rénale par néphropathie interstitielle, hépatite mixte, myocardite…)
Biologiquement, il existe une hyperéosinophilie, une lymphocytose avec des lymphocytes activés et un possible syndrome mononucléosique et des signes en rapport avec une éventuelle atteinte viscérale (insuffisance rénale, cytolyse hépatique…)
La mortalité, probablement surestimée par un biais de publication, serait de 10 %. Elle est due aux atteintes viscérales.
L’évolution peut être prolongée avec éventuellement des rechutes.
Les sujets noirs souffriraient de DRESS plus sévères.
Une infection virale antérieure ou concomitante est parfois retrouvée ( HHV6, VIH, EBV…)
Le malade doit être hospitalisé. Les médicaments suspects doivent être arrêtés. L’évolution est le plus souvent favorable. Le traitement est symptomatique : application de dermocorticoïdes type Diprosone® en cas de lésions inflammatoires, antihistaminiques si prurit important, suppléance selon la dysfonction d’organes.
La corticothérapie générale est le plus souvent à éviter car elle favoriserait les rechutes. Certains proposent l’administration d’immunoglobulines intraveineuses dans les cas les plus sévères.
SYNDROMES DE STEVENS-JOHNSON ET DE LYELL :
Il s’agit d’un spectre de maladies bulleuses caractérisées par la même image histologique, la nécrolyse épidermique toxique (nécrose des kératinocytes par apoptose).
Il s’agit des toxidermies les plus graves. Les sujets VIH sont plus à risque.
Le syndrome de Stevens-Johnson comporte une atteinte muqueuse pluriorificielle prédominante avec une atteinte cutanée inférieure à 10 %. Le syndrome de Lyell comporte une atteinte cutanée supérieure à 30 % de la surface corporelle.
La toxidermie débute une dizaine de jours à une vingtaine de jours après le début du traitement, souvent par des signes non spécifiques : fièvre, syndrome grippal… Elle peut ainsi mimer une infection saisonnière banale. Apparaissent ensuite les lésions muqueuses : conjonctivite, brûlures oculaires, érosions buccales, nasales, génitales, pharyngite…
L’érythème est rapidement progressif et extensif, avec des macules rouge sombre, des pseudo-cocardes, un érythème diffus et surtout un décollement cutané mettant à nu le derme rouge vif suintant. L’aspect est celui de linge mouillé.
Le décollement peut être provoqué par la pression en peau périlésionnelle ( signe de Nikolsky).
Les zones de décollement sont plutôt limitées dans le syndrome de Stevens-Johnson et plus grandes dans le syndrome de Lyell. Les pseudococardes sont plus fréquentes dans le syndrome de Stevens-Johnson. Elles prédominent alors sur le tronc.
Le malade doit être hospitalisé en urgence, au mieux en cas de syndrome de Lyell en réanimation ou en dermatologie. Il peut exister une fièvre, une altération de l’état général, des difficultés alimentaires et des désordres hydroélectrolytiques importants.
Des atteintes viscérales peuvent survenir : pulmonaires, hépatiques, pancréatiques, digestives, ainsi que des troubles de la glycorégulation.
La biopsie cutanée montre une nécrose de l’épiderme sur toute la hauteur du corps muqueux.
La mortalité est importante, de l’ordre de 20 à 30 %. Elle est d’autant plus grande que la toxidermie survient sur un terrain défavorable : immunodéprimés, diabétiques, insuffisants rénaux…
La surinfection serait responsable d’un grand nombre de décès.
Le malade devra être hospitalisé en urgence, en dermatologie ou en service spécialisé de type réanimation ou grands brûlés.
Tous les médicaments imputables et ceux non vitalement indispensables devront être arrêtés.
Le traitement est majoritairement symptomatique : équilibration hydroélectrolytique avec apport massif d’électrolytes, alimentation entérale, soins locaux infirmiers, antalgiques, insulinothérapie, correction des éventuelles défaillances viscérales…
Certains proposent un traitement par immunoglobulines intraveineuses qui reste discuté. Il en est de même pour la corticothérapie générale.
Le pronostic est bon dans la majorité des cas.
Le risque de décès est de 20 à 30 %. La rééperdimisation survient dans les 10 à 30 jours en cas d’évolution favorable. Il existe un risque de séquelles oculaires ( synéchies), de séquelles pigmentaires et de dystrophies unguéales.
VASCULITES D’HYPERSENSIBILITÉ :
L’aspect clinique est celui d’un purpura vasculaire, infiltré, prédominant sur les membres inférieurs.
Il peut exister un polymorphisme des lésions avec lésions pseudo-urticariennes, bulles.
Il n’y a pas de thrombopénie. Les signes d’atteinte viscérale sont discrets : polyarthralgies, douleurs abdominales… Il faut éliminer systé matiquement une atteinte rénale (bandelette urinaire, créatininémie et calcul de la clairance de la créatinine, ECBU…)
La vasculite survient 1 à 10 jours (maximum 21 jours) après la prise médicamenteuse. En cas de réintroduction d’un médicament pour lequel le malade s’est déjà sensibilisé, elle survient en moins de trois jours. Au moindre doute diagnostique et en cas d’atteinte viscérale, le patient devra être hospitalisé. Les médicaments imputables devront être arrêtés. Il s’agit le plus souvent de l’allopurinol, du furosémide, de l’iode, de l’hydantoïne, des pénicillines, des sulfamides et du propio-thio-uracile.
RÉACTIONS D’HYPERSENSIBILITÉ RETARDÉE AU SITE D’INJECTION DES HÉPARINES :
Elles surviennent quelques heures à quelques jours après l’administration de l’héparine. Les lésions au site d’injection sont des placards eczématiformes.
Il peut exister un prurit et des lésions maculopapuleuses à distance.
L’hypersensibilité croisée entre héparines de bas poids moléculaires et non fractionnée. Il faut confier le malade au spécialiste afin de réaliser les tests cutanés pour déterminer quel traitement de substitution donner au malade. Il faut appliquer un dermocorticoïde de type Diprosone® voir Dermoval® sur le site d’injection et faire un relais précoce par AVK. Les produits de substitution peuvent être l’Orgaran® (héparinoïde) ou l’Arixtra® ( fondaparinux).
SYNDROME BABOUIN :
L’éruption d’origine médicamenteuse est un érythème bien limité de la région périanale et des fesses ou des régions inguinales et périgénitales en V, symétrique, avec un autre pli atteint.
Il n’y a pas d’atteinte systémique.
Elle survient quelques heures à quelques jours après la prise du médicament responsable (principalement les bêtalactamines et l’amoxicilline).
L’arrêt du médicament et un traitement symptomatique sont suffisants.
RÉACTIONS DIVERSES :
Halogénides :
L’administration de dérivés iodés ou bromés peut entraîner l’apparition de placards ou de macarons végétants, parsemés de croûtes et de suintement.
On appelle ces lésions des halogénides.
Les plis sont volontiers atteints. Les lésions sont le plus souvent chroniques.
Un avis spécialisé est nécessaire. Les substances en cause devront être évitées.
Les dosages sanguins et urinaires d’iode et de brome, l’histologie sont évocateurs.
Nécroses hémorragiques :
Elles sont secondaires à la prise d’anticoagulants.
Les antivitamines K peuvent induire des nécroses hémorragiques en début de traitement suite à la chute du taux de protéine C ou S.
Il existe alors des plaques inflammatoires touchant surtout les cuisses et l’abdomen. Ces plaques deviennent secondairement ecchymotiques puis nécrotiques.
Diverses :
Il existe des toxidermies plus rares et qui restent du domaine de la spécialité. Citons les pseudolymphomes médicamenteux, les pseudoporphyries mimant une porphyrie cutanée tardive, les toxidermies lichénoïdes…
Certains médicaments ont par ailleurs été imputés dans la survenue de dermatoses inflammatoires diverses : lupus érythémateux, pemphigus, dermatomyosites, sclérodermies…
PRISE EN CHARGE ET IMPUTABILITÉ :
Prise en charge :
Les notions de prise en charge propres à chaque type de toxidermie ont été détaillées au dessus.
Tout médicament suspect ou non vitalement indispensable devra être arrêté. Ceci est impératif en cas de toxidermie grave. En cas d’une toxidermie peu grave et d’un risque vital, le médicament pourra être continué sous surveillance hospitalière. Un traitement symptomatique sera débuté (antihistaminiques anti-H1, éventuellement corticothérapie). C’est le cas par exemple en cas d’exanthème maculopapuleux sous Bactrim® donné pour une pneumocystose du sujet VIH. La survenue de lésions muqueuses ou de décollement cutané devra faire craindre la survenue d’une toxidermie bulleuse et arrêter le médicament.
Le traitement symptomatique est le plus souvent l’association d’un antihistaminique anti-H1 (par exemple, Clarytine® 1 par jour ; Atarax® 25 à 50 mg le soir en cas de troubles du sommeil) et d’un émollient (par exemple, Dexeryl® crème 1 tube de 250 g).
La désensibilisation est utile en cas d’allergie vraie à la pénicilline, après que des tests allergologiques aient été réalisés et soient positifs.
La prise en charge est alors allergologique
Imputabilité :
Rappelons que tout professionnel de santé a l’obligation de rapporter à la pharmacovigilance tout événement indésirable grave ou inattendu lié à un médicament.
Le diagnostic de toxidermie repose sur un faisceau d’arguments. On distingue l’imputabilité extrinsèque (données de la littérature et des centres de pharmacovigilance) et intrinsèque (histoire clinique du malade). Elle repose sur des critères chronologiques et sémiologiques.
L’interrogatoire joue un rôle primordial, en établissant la chronologie et l’exhaustivité des prises médicamenteuses. Il faut faire attention à ne pas omettre la prise de certains médicaments oubliés par le patient (automédication par anti-inflammatoires non stéroïdiens en vente libre par exemple). L’autre écueil est de rapporter à tort par excès la toxidermie à un médicament.
La chronologie des prises médicamenteuses confrontée à l’aspect clinique est un bon élément d’orientation (tableau III).
Un médicament bien toléré auparavant peut être responsable (phase de sensibilisation initiale).
Le délai est incompatible si le médicament a été pris après le début des troubles.
L’évolution après arrêt du médicament est importante.
L’amélioration après l’arrêt du traitement, l’aggravation s’il est poursuivi sont suggestifs.
L’évolution est dite non concluante si la guérison est obtenue par un traitement symptomatique efficace ou si l’évolution est inconnue.
Les tests de réintroduction sont dangereux et ne devront pas être effectués.
Rappelons également l’importance du terrain : penser d’abord devant une éruption maculopapuleuse à une virose chez l’enfant et à une toxidermie chez l’adulte, plus grande fréquence des toxidermies chez les patients VIH+…
Les critères sémiologiques analysés sont le type d’accident, les facteurs favorisants, les étiologies non médicamenteuses possibles et les examens complémentaires. Elle réalise ensuite une table de décision, envoyée au médecin déclarant.
Les médicaments imputables sont contre-indiqués.
Un certificat détaillant la toxidermie et les médicaments imputables devra être remis au patient. Le nom des médicaments doit y figurer sous leur nom commercial et sous la dénomination commune internationale. Les médicaments de la même classe devront être évités.
Le patient devra montrer ce certificat à tout professionnel de santé susceptible de lui fournir un médicament (par exemple, le pharmacien ou le dentiste…)
Un courrier du même type devra être envoyé au médecin traitant référent du patient.
Il faut interdire l’automédication. Éventuellement, on pourra également lui donner une liste des médicaments qu’il peut prendre en remplacement des médicaments interdits : AINS d’autre classe ou corticoïdes en cas de réaction aux AINS ; paracétamol si fièvre…
Certains proposent de réaliser six mois après le début de la toxidermie des tests cutanés. Cela reste encore du domaine de la recherche. Ils sont contre-indiqués si la toxidermie en cause était un DRESS, une vasculite, un syndrome de Stevens-Johnson ou un syndrome de Lyell.