Agranulocytoses iatrogéniques

L’agranulocytose se définit comme l’absence totale de polynucléaires neutrophiles circulants. On groupe sous ce terme les neutropénies sévères (polynucléaires neutrophiles o 0,3 x 109/L), exposant aux mêmes complications infectieuses. L’Organisation mondiale de la santé définit une neutropénie de grade IV lorsque le chiffre des polynucléaires est inférieur à 0,5 x 109/L. Les agranulocytoses aiguës ont pour la plupart une origine médicamenteuse. Elles sont réversibles et leur pronostic, lié aux complications infectieuses, est amélioré par une réanimation bien conduite. C’est cependant une urgence médicale du fait du risque d’infection systémique foudroyante. Sont exclus de cette étude, les cas comportant des cytopénies sur plusieurs lignées hématopoïétiques, les neutropénies sévères mais prévisibles liées aux chimiothérapies anticancéreuses.

Étiologie :

Agranulocytoses médicamenteuses :

Parmi les accidents hématologiques toxiques, elles sont les plus fréquentes. Elles sont cependant peu courantes (un peu moins de 5 cas par million d’habitants et par an). Il existe une très importante susceptibilité individuelle et les cas sont essentiellement féminins. De nombreuses familles de médicaments ont été incriminées. Leur recensement n’est pas définitif et il faut être attentif à toute nouvelle toxicité, souvent dépistée par l’intermédiaire des centres de pharmacovigilance. Les agranulocytoses médicamenteuses relèvent de 2 mécanismes possibles sans qu’un mécanisme puisse toujours être clair pour un médicament donné ou invariablement en cause pour un même médicament (voir : Pour approfondir).

1- Mécanisme immunologique :

C’est le mécanisme probablement le plus fréquemment en cause. L’accident médicamenteux est indépendant de la dose administrée. Il nécessite un contact préalable avec le médicament, l’accident ne survenant jamais après une première introduction. Le délai entre premier contact et réintroduction n’a aucune importance (passé un délai de 8-10 jours nécessaire à la synthèse des anticorps). Lors de la réintroduction du médicament, la disparition des neutrophiles est rapide en quelques heures. Un facteur génétique intervient et il a été démontré dans certains cas d’agranulocytose immunologique une association avec certains haplotypes HLA (human leucocyte antigen) classe II.

2- Mécanisme toxique :

Ici, la toxicité est dose-dépendante, apparaissant lors de traitements prolongés avec aggravation progressive lors de la poursuite du traitement. Une seconde administration du médicament n’entraînera pas de toxicité si les doses sont plus faibles, mais sera à nouveau toxique lorsque des doses plus importantes seront atteintes. Il existe une susceptibilité individuelle (soit une sensibilité des progéniteurs médullaires au médicament qui pourrait révéler une anomalie latente, soit une perturbation du métabolisme du médicament qui augmente sa toxicité). Le tableau indique les principaux médicaments pour lesquels une responsabilité est reconnue. La plupart de ces médicaments sont susceptibles de toxicité sur les autres lignées hématopoïétiques (plaquettaire en particulier).

Diagnostic positif :

A- Signes cliniques :

Le début est brutal, survenant 8 à 15 jours après le début du traitement impliqué ou immédiatement lors d’une nouvelle administration dans le cas d’un mécanisme immunologique. Cependant, dans le cas d’un mécanisme toxique, les signes peuvent apparaître beaucoup plus longtemps après l’exposition médicamenteuse.

1- Syndrome infectieux :

C’est l’élément clinique dominant. La fièvre est élevée (> 38 °C), avec frissons, tachycardie, parfois associée à un choc inaugural. Certaines localisations infectieuses sont particulières : localisations bucco-pharyngées (amygdales, voile du palais), des gencives (lésions ulcéro-nécrotiques aphtoïdes), candidose digestive sévère, foyers pulmonaires systématisés, localisations périnéales pouvant s’associer à des cellulites extensives. D’autres ne sont pas particulières à l’agranulocytose : infection urinaire, infection cutanée. Par rapport à un sujet non neutropénique, l’expression clinique des infections est modifiée en cas de neutropénie sévère : les signes locaux sont modérés, les signes généraux sont majorés. Une fièvre isolée sans point d’appel localisé est l’expression la plus habituelle de l’infection au début. Elle peut être aussi l’expression d’une bactériémie ou d’une infection viscérale grave menaçant la vie du patient.

2- Examen clinique :

L’examen ne montre pas d’hépatosplénomégalie, parfois des adénopathies inflammatoires en regard d’un foyer infectieux (oto-rhino-laryngé par exemple) .

B- Signes hématologiques :

1- Hémogramme :

Les globules blancs sont diminués, habituellement inférieurs à 2 x 109/L. Les polynucléaires neutrophiles sont inférieurs à 0,3 x 109/L (c’est la valeur absolue du chiffre des neutrophiles qui est à prendre en compte). Le reste de la formule leucocytaire montre une majorité de lymphocytes, quelques monocytes, parfois une discrète éosinophilie (traduisant une réaction allergique). Il n’y a pas de forme anormale circulante. L’hémoglobine et les plaquettes sont classiquement normales mais on trouve assez fréquemment une anémie ou une thrombopénie modérées.

2- Myélogramme :

La cellularité médullaire est normale ou légèrement diminuée. Il n’y a pas de cellule anormale. L’atteinte de la lignée granuleuse est élective : soit absence totale d’éléments granuleux, soit blocage de maturation à un stade précoce (myéloblaste-promyélocyte), ou plus tardif (myélocyte-métamyélocyte) avec excès d’éléments à ce stade et absence d’éléments granuleux au-delà. Il existe une lympho-plasmocytose, parfois importante, des macrophages. Les lignées érythroblastique et mégacaryocytaire sont normales.

C- Examens paracliniques :

• Les examens d’imageries (radiographie, échographie, scanner) sont souvent peu parlants au début de l’infection. Une radiographie thoracique doit être systématique.

• Les examens endoscopiques sont des techniques invasives à haut risque infectieux et leurs indications sont limitées.

• Les prélèvements bactériologiques sont indispensables pour préciser la nature des agents infectieux en cause : hémocultures répétées, prélèvements locaux [ORL, peau, muqueuses, urines, liquide céphalorachidien (LCR)…]

Leurs résultats ne seront pas attendus pour la mise en route du traitement mais seront utiles pour une adaptation ultérieure de l’antibiothérapie. Les infections à germes Gram positifs sont les plus fréquentes, représentant plus de 60 % des infections microbiologiquement documentées : staphylocoque coagulase négatif, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, streptocoques. Les infections à germes Gram négatifs sont surtout d’origine endogène (Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas). Les Pseudomonas sont les germes les plus redoutables. Les infections fongiques (Candida) se voient lors des neutropénies prolongées et chez le sujet immunodéprimé. Malgré la répétition des prélèvements bactériologiques, la proportion d’épisodes fébriles documentés chez les patients neutropéniques sévères n’est que de 25 %.

Diagnostic différentiel :

A- Sur l’aspect du myélogramme :

On peut exceptionnellement discuter :

– une leucémie aiguë myéloblastique ou promyélocytaire devant un excès de cellules jeunes ;

– une anémie réfractaire avec excès de blastes ;

– une maladie de Waldenström ou un myélome sur une lympho-plasmocytose ou plasmocytose importante.

B- Discussion avec les autres neutropénies sévères :

– Chimio-induites, attendues et toujours associées à une toxicité sur les autres lignées.

– Virales : mononucléose infectieuse, cytomégalovirus, parvovirus B 19, hépatite virale, virus de l’immunodéficience humaine.

– Bactériennes : typhoïde, brucellose, tuberculose, septicémie bactérienne.

– Parasitaires : leishmaniose viscérale.

– Les autres neutropénies n’atteignent qu’exceptionnellement le stade d’agranulocytose.

Diagnostic évolutif et diagnostic de gravité :

A- Évolution :

L’agranulocytose est une affection transitoire. La récupération hématologique se fait entre 3 à 15 jours selon le degré d’atteinte médullaire, exceptionnellement davantage. La récupération des polynucléaires se fera en quelques jours en cas de moelle riche, avec blocage de maturation granuleuse. Elle sera plus longue en cas d’hypoplasie de la lignée granuleuse. La récupération se manifeste par une montée des monocytes, suivie, 48 heures plus tard, des polynucléaires neutrophiles. Une période régénérative avec hyperleucocytose neutrophile, myélémie et augmentation des plaquettes est habituelle. Lorsque le mécanisme toxique direct est en cause, il persiste souvent après récupération hématologique un dommage résiduel attesté par une diminution du clonage des GM-CFC médullaires par rapport à un sujet normal.

B- Morbidité et mortalité :

Elles sont clairement liées à la rapidité de la récupération granuleuse, si bien que le pronostic est associé au risque infectieux. Ce dernier dépend :

– de la durée de l’agranulocytose. Elle peut être évaluée d’après le myélogramme. En cas d’absence totale de lignée granuleuse, l’agranulocytose dure 15 jours. En cas de blocage de maturation la réparation est plus rapide. Mais la poursuite du médicament empêche la réparation ;

– de la conduite de la réanimation anti-infectieuse qui a permis de diminuer la mortalité ;

– de l’existence de facteurs favorisant l’infection : lésions cutanéo-muqueuses, voie veineuse centrale, bronchopathie chronique, uropathie chronique ;

– de l’existence de facteurs associés pouvant compliquer le tableau : âge, antécédents cardiovasculaires, insuffisance rénale, dénutrition, déshydratation et hypotension, diabète, insuffisance hépatique, déficit immunitaire avec lymphopénie. Au total, la mortalité est de l’ordre de 7 %.

Diagnostic étiologique :

A- Enquête étiologique :

L’interrogatoire tente de faire la preuve d’une toxicité médicamenteuse, précisant les médicaments habituels ou ponctuels, leur posologie, y compris certains considérés comme anodins par le patient. La chronologie précise de l’administration du médicament par rapport à l’apparition des signes cliniques est importante. L’origine est rarement évidente avec un seul médicament potentiellement toxique, connu du patient. Le diagnostic sélectif est habituellement difficile devant de nombreuses prises médicamenteuses et une aide peut être apportée par les centres de pharmacovigilance qui indiquent une imputabilité pour chaque médicament pris par le patient.

B- Tests biologiques :

Les preuves de la responsabilité d’un médicament sont souvent difficiles à obtenir. Elles peuvent être apportées par des tests biologiques qui ne sont pas pratiqués de manière courante mais pour lesquels il est intéressant de congeler le sérum du patient à la phase aiguë pour des études ultérieures.

• Recherche d’anticorps sériques antigranulocytaires dirigés contre des neutrophiles sains, en immunofluorescence (GIFT : granulocyte immunofluorescence test), en immuno-essai (CELIA : competitive enzyme linked immuno assay, ou MAIGA : monoclonal antibody immobilisation of granulocytic antigen), en leucoagglutination, en granulocytotoxicité.

• Culture de progéniteurs granuleux en milieu semisolide :

– clonage des GM-CFC médullaires d’un témoin normal en présence de sérum du patient de la phase aiguë, de médicament et de complément ;

– clonage des GM-CFC médullaires d’un témoin normal en présence de sérum du patient de la phase aiguë par comparaison avec le sérum d’un individu traité par le même médicament ;

– clonage de GM-CFC médullaires du patient après récupération hématologique en présence ou non de médicament. Une inhibition du clonage des GM-CFC en présence de médicament, indépendamment de l’addition de sérum de la phase aiguë est en faveur d’un mécanisme toxique direct. Une inhibition en présence seulement du sérum de la phase aiguë du patient est en faveur d’un mécanisme immunologique.

Traitement :

Tout médicament non indispensable doit être arrêté. Tout médicament supposé toxique et nécessaire doit être remplacé par un médicament dont l’innocuité est reconnue.

A- Prévention de l’infection, mesures d’hygiène et de surveillance :

– Isolement en chambre particulière.

– Administration exclusive d’aliments cuits.

– Soins d’hygiène : toilette soigneuse du patient, bains de bouche antiseptiques, lavage des mains avant et après contact avec le patient, port de bavette, surblouse, surchausses, gants pour les soins.

– Surveillance clinique, prise régulière de température.

– Prélèvements bactériologiques systématiques (hémocultures, nez, pharynx, rectum, urines) et dirigés par la symptomatologie.

– Surveillance de la radiographie thoracique.

– Antibioprophylaxie : l’administration de ciprofloxacine permet de prévenir les infections à germes Gram négatifs. L’addition d’une pénicilline ou d’un macrolide permet la prévention des infections à germes Gram positifs. L’administration d’un antifongique (fluconazole) peut être proposée aux sujets à haut risque, sans qu’un bénéfice ait été démontré en prophylaxie primaire.

B- Traitement de l’infection :

En cas de fièvre et (ou) de foyers symptomatiques, l’antibioprophylaxie est remplacée par une antibiothérapie curative empirique à large spectre administrée par voie intraveineuse. Cette antibiothérapie sera entreprise avant toute documentation bactériologique et devra associer, sauf contre-indication, une pénicilline ou une céphalosporine de 3e génération et un aminoglycoside. Elle doit être d’emblée efficace sur les germes Gram négatifs et notamment sur Pseudomonas aeruginosa. Elle pourra être guidée par des signes cliniques évocateurs : un érysipèle, des furoncles évoquent un Gram positif (staphylocoque, streptocoque), une localisation urinaire ou anale évoque un Gram négatif (Enterobacter, Pseudomonas). Les taux bactéricides sériques doivent être supérieurs à ceux permettant une évolution favorable des septicémies chez le sujet non neutropénique. Les choix préférentiels associent habituellement ticarcilline- acide clavulanique, pipéracilline-tazobactam, ceftazidime, céfépime, imipénème-cilastine + amikacine ou isépamicine. Un traitement de seconde intention sera envisagé après évaluation à 48-72 heures de la situation clinique ou au vu des résultats bactériologiques. Si la réponse clinique est bonne, le traitement initial est poursuivi. Si les signes infectieux persistent, on ajoute un glycopeptide (vancomycine, téicoplanine) en présence d’un staphylocoque ou d’un autre Gram positif, et on adaptera le traitement à l’antibiogramme. L’échec d’une antibiothérapie adaptée ou l’absence d’isolement bactérien fait envisager un traitement antifongique par amphotéricine B. L’utilisation de facteurs de croissance granulocytaires permet d’accélérer la récupération hématologique, de réduire les complications fatales, de diminuer la durée de l’antibiothérapie et de l’hospitalisation. Le G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) recombinant (Granocyte, Neupogen) est préféré au GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor) pour sa meilleure tolérance. La dose standard est de 5 mg par kg et par jour, par voie sous-cutanée, jusqu’à correction du chiffre des polynucléaires. Une cure courte de 5 à 7 jours est habituellement suffisante, entraînant une réponse rapide et une résolution immédiate des signes infectieux. Les effets secondaires possibles du G-CSF sont des céphalées, des myalgies, des douleurs osseuses, répondant à la prise de paracétamol. Une thrombopénie et une lymphopénie transitoires peuvent se voir.

C- Prévention des récidives :

Chez tout patient ayant présenté une agranulocytose, le médicament causal est à proscrire définitivement ainsi que toute spécialité en contenant. Toute réintroduction (lorsqu’il s’agit d’un phénomène immuno-allergique) indépendamment de la dose et sous quelque forme que ce soit, aboutira à nouveau à une agranulocytose. Il faut donner au patient une liste de ces spécialités. Il vaut mieux éviter tout médicament susceptible d’entraîner une toxicité hématopoïétique.

Points Forts à comprendre :

L’infection bactérienne est le risque majeur en cas de neutropénie sévère. La guérison dépend exclusivement du traitement antibiotique qui n’est plus optimisé par la fonction phagocytaire des polynucléaires.

• Le pronostic de l’infection est déterminé par la profondeur et la durée de la neutropénie.

• La fièvre est le plus souvent le seul signe de l’infection, la neutropénie étant responsable d’une atténuation habituelle des signes locaux. Une infection à bacilles Gram négatifs, en particulier celle causée par Pseudomonas aeruginosa peut être fulminante.

• Le G-CSF, bien que coûteux, se justifie car l’accélération de la récupération hématopoïétique permet de réduire la mortalité et la durée de l’hospitalisation. Par contre, il n’est pas indiqué en l’absence d’infection.

• Les tests in vitro permettent rarement de conclure à la responsabilité d’un médicament. Ils sont souvent réalisés avec le médicament natif et des faux négatifs peuvent être liés à l’activité immunogène d’un des métabolites du médicament.

Points Forts à retenir :

Le risque infectieux est sévère quand le nombre de polynucléaires est inférieur à 0,5 x 109/L, il est majeur lorsque l’agranulocytose se prolonge au-delà de 7 jours.

• Les signes infectieux locaux sont souvent modérés. Les signes généraux sont habituellement majorés. Une fièvre d’origine indéterminée est un tableau fréquent. Le risque majeur est celui d’un choc septique à Gram négatifs. • L’infection n’est bactériologiquement documentée que dans 25 % des cas.

• Une antibiothérapie empirique à large spectre doit être mise en oeuvre d’urgence, dès les prélèvements bactériologiques effectués.

• Elle sera éventuellement adaptée en cas de persistance de l’infection à 48 heures.

• Le médicament en cause est parfois difficile à identifier, notamment chez les sujets polymédicamentés.

• Après récupération hématologique, le médicament en cause doit être définitivement proscrit.

POUR APPROFONDIR :

Mécanismes Les agranulocytoses médicamenteuses relèvent de deux mécanismes physiopathologiques possibles, immunologique ou par toxicité directe. Habituellement cependant, le mécanisme précis par lequel un médicament provoque une agranulocytose n’est pas connu et les facteurs susceptibles d’entraîner une sensibilisation des patients ne sont pas connus. Un patient peut avoir consommé le médicament pendant des mois ou des années avant de faire une agranulocytose. Mécanisme immunologique Ce mécanisme est démontré pour l’amidopyrine, le diclofénac, les pénicillines, les antithyroïdiens de synthèse, les antipaludéens, le lévamisole, la chlorpropamide, la clozapine. Le médicament peut agir de plusieurs façons.

• Se comportant comme un haptène (fig. 1), le médicament peut se fixer sur la membrane du polynucléaire, induire la formation d’anticorps dirigés contre ce complexe devenu antigénique. Ces anticorps sont responsables de la lyse des cellules cibles porteuses du médicament.

• Le médicament peut induire la formation d’anticorps (fig. 2), les deux formant un immun-complexe qui s’adsorbe sur la membrane des polynucléaires et entraîne la lyse cellulaire par activation du complément. Ce mécanisme est considéré comme le plus souvent en cause.

• Enfin, le médicament peut altérer la membrane des polynucléaires, induisant la formation d’auto-anticorps (fig. 3) qui vont détruire les cellules cibles en l’absence du médicament. Cette activité lytique s’exerce sur le compartiment circulant, éventuellement sur les précurseurs granuleux médullaires partageant les mêmes déterminants antigéniques que les granulocytes circulants.

En dehors des anticorps quinine-dépendants, les structures spécifiques des granulocytes reconnues par les anticorps médicament-dépendants ne sont pas identifiées. Mécanisme toxique direct Ce mécanisme est démontré pour les phénothiazines, la phénylbutazone, la carbamazépine, les sels d’or, la cimétidine. L’atteinte porte sur les cellules souches myéloïdes, et une toxicité modérée sur les autres lignées, érythroblastique et mégacaryocytaire, peut se voir. La neutropénie est plus fréquente que l’agranulocytose qui n’en est que l’aboutissement extrême. Soit une anomalie du métabolisme du médicament conduit à un taux toxique du médicament ou d’un de ses métabolites pour les progéniteurs granuleux.