Maladie de Hodgkin

Diagnostic :

A- Définition, épidémiologie, étiologie :

La maladie de Hodgkin est aujourd’hui considérée comme un lymphome d’un type particulier, caractérisée par la prolifération de grandes cellules appelées cellules de Reed- Sternberg au sein d’un tissu lymphoïde réactionnel d’architecture caractéristique. La maladie est plus fréquente chez l’homme (2 à 5 cas pour 100 000 habitants par an) que chez la femme (1 à 2 cas pour 100 000 habitants par an). Son incidence paraît globalement stable ou en légère diminution dans les 20 dernières années. Elle peut être observée à tous les âges de la vie, mais avec un pic de survenue pendant la 3e décennie, et une incidence à nouveau en augmentation chez les personnes de plus de 70 ans. Plusieurs travaux récents indiquent qu’un certain nombre de maladies de Hodgkin se développent à partir de lymphocytes de la lignée B. Le virus d’Epstein-Barr (EBV) peut être détecté dans les cellules de Reed-Sternberg, dans une proportion très variable de cas et il n’y a aucune preuve de son rôle dans la survenue de la maladie.

B- Circonstances de découverte :

La maladie de Hodgkin est révélée dans près de 4 cas sur 5 par une adénopathie périphérique indolore souvent de siège cervical ou sus-claviculaire. Dans environ 10 % des cas, elle est découverte devant des adénopathies médiastinales mises en évidence sur un cliché thoracique (fig. 1) réalisé de manière fortuite ou à l’occasion de signes de compression (toux, dyspnée, douleurs). Enfin, dans 10 à 20 % des cas, la maladie est révélée par la présence de signes généraux, tels que la fièvre, un amaigrissement, des sueurs nocturnes, et plus rarement un prurit.

C- Diagnostic positif de la maladie de Hodgkin :

Le diagnostic de la maladie de Hodgkin doit être établi sur un examen anatomo-pathologique d’une biopsie ganglionnaire. Si la cytoponction permet parfois de mettre en évidence des cellules de Reed-Sternberg, elle n’est pas suffisante pour établir le diagnostic car cette cellule n’est pas pathognomonique de la maladie. Enfin, dans les très rares formes hématologiques sans atteinte ganglionnaire, le diagnostic peut être porté sur la biopsie médullaire ou la pièce de splénectomie. La cellule de Reed-Sternberg est une cellule géante, d’environ 40 mm de diamètre, à noyau clair, mono- ou parfois polylobé avec un aspect en miroir, pluri-nucléolé. Des variantes cytologiques de la cellule de Reed-Sternberg peuvent aussi être rencontrées (cellules lacunaires, cellules de Hodgkin, cellules tumorales géantes). Le phénotype habituel des cellules de Sternberg dans la maladie de Hodgkin classique est caractérisé par l’expression de la molécule de surface CD30, éventuellement des antigènes CD15 parfois CD20. Quatre sous-types histologiques étaient habituellement distingués selon la classification de Lukes-Rye :

– la maladie de Hodgkin avec une organisation sclérosante et nodulaire (forme scléro-nodulaire de type 2) est la forme la plus classique de maladie de Hodgkin, retrouvée dans 80 % des cas, touchant préférentiellement les sujets jeunes et les ganglions sus-diaphragmatiques ;

– la forme à cellularité mixte (type 3) représente 15 à 20% des cas et s’observe plus volontiers chez les sujets âgés, avec des signes généraux d’évolutivité ou chez les sujets porteurs du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) atteints de maladie de Hodgkin ;

– à côté de ces 2 formes classiques, la forme à déplétion lymphocytaire (type 4) est rare, souvent associée à un prologie frontière avec les lymphomes anaplasiques. Enfin, la forme à prédominance lymphocytaire (type 1) et d’architecture diffuse n’est aujourd’hui plus considérée comme une maladie de Hodgkin mais comme un lymphome ; tandis que la forme nodulaire est individualisée sous le nom de paragranulome nodulaire de Poppema dont les caractéristiques et l’évolution sont distinctes des maladies de Hodgkin classiques. L’analyse immunohistochimique de la biopsie ganglionnaire est nécessaire lorsque le diagnostic n’est pas évident dans les 2 formes classiques (types 2 et 3), ou lorsqu’une des formes atypiques est suspectée, compte-tenu des frontières de ces formes avec certains lymphomes non hodgkiniens.

D- Diagnostic différentiel :

Le tableau clinique de maladie de Hodgkin révélé par une adénopathie superficielle fait discuter les autres causes d’adénopathies superficielles, en particulier les autres lymphomes, les métastases ganglionnaires de cancer, les infections virales ou bactériennes (tuberculose) s’accompagnant d’adénomégalie, les maladies systémiques. Après biopsie ganglionnaire, seules posent un problème les formes frontières entre maladie de Hodgkin et lymphome dans les sous-types 1 et 4 de la classification de Lukes-Rye.

Classification internationale à visée pronostique :

La maladie de Hodgkin est un des premiers cancers à avoir été guéri, d’abord par la radiothérapie utilisée seule à large champs, puis par la chimiothérapie, utilisée seule ou en association à la radiothérapie. Cependant, il est clairement apparu que ces traitements exposaient à des complications immédiates et à long terme, et devaient faire l’objet d’une utilisation optimale. C’est pourquoi le traitement des maladies de Hodgkin est aujourd’hui fondé sur une stadification très précise des patients afin d’utiliser au mieux ces différentes armes thérapeutiques.

A- Bilan d’extension :

Le bilan d’extension de la maladie de Hodgkin commence par un interrogatoire à la recherche de signes généraux : fièvre à plus de 38°C pendant plus de 8 jours, amaigrissement de plus de 10 % du poids du corps pendant les 6 derniers mois, sueurs nocturnes abondantes. L’examen clinique s’attache à explorer toutes les aires ganglionnaires, à détecter une splénomégalie ou une hépatomégalie. La présence de localisations extraganglionnaires de la maladie de Hodgkin est relativement rare mais les atteintes osseuses révélées par des douleurs focales ne sont pas exceptionnelles dans les formes étendues de la maladie. Le cliché thoracique est nécessaire pour l’identification éventuelle d’une masse médiastinale volumineuse, celleci étant considérée comme significative lorsque le plus grand diamètre tumoral, mesuré au niveau de D5-D6, est supérieur ou égal au tiers du diamètre transverse thoracique, mesuré au même niveau (fig. 1). L’examen tomodensitométrique du thorax complète la recherche d’adénopathies médiastinales et hilaires, l’existence ou non d’un épanchement pleural ou péricardique dont la spécificité doit être si possible documentée.

Concernant l’extension sous-diaphragmatique, l’exploration de l’abdomen et du pelvis est actuellement réalisée par un examen tomodensitométrique (abdomen + pelvis) qui a supplanté la lymphographie. L’échographie abdominale permet de s’assurer de l’homogénéité du parenchyme splénique, de préciser éventuellement la présence de lésions hépatiques. La laparotomie exploratrice n’a plus sa place dans le bilan d’extension standard des maladies de Hodgkin. Ce bilan minimal doit être complété par un examen ORL en cas d’atteinte ganglionnaire cervicale, et par la réalisation d’une biopsie médullaire qui ne peut être omise que pour les stades limités ayant des caractéristiques favorables (cf. infra). Le bilan biologique nécessaire comprend un hémogramme complet, une mesure de la vitesse de sédimentation érythrocytaire, un bilan hépatique (à la recherche notamment d’une cholestase ou d’une cytolyse qui pourraient orienter vers une atteinte du parenchyme hépatique), une sérologie du virus de l’immunodéficience humaine. La réalisation d’une électrophorèse des protéines, d’un dosage de la lactate déshydrogénase (LDH), de la b2-microglobuline, du fibrinogène et de la ferritine peut être faite, leurs perturbations étant associées à un plus mauvais pronostic de la maladie. Enfin, en fonction de l’interprétation des examens précédents et des points d’appel clinique, une ponction biopsie hépatique peut être réalisée, ainsi qu’une scintigraphie osseuse, une imagerie par résonance magnétique (IRM), ou tout autre examen servant à documenter une atteinte spécifique de la maladie de Hodgkin.

B- Facteurs pronostiques classiques :

Pour adapter la stratégie thérapeutique, les patients sont d’abord stratifiés à l’aide de la classification d’Ann Arbor qui résulte de l’interprétation du bilan d’extension. Dans les différents sous-groupes identifiés à l’aide de cette classification, d’autres facteurs pronostiques sont parfois nécessaires pour les décisions thérapeutiques. Au terme de cette classification, les patients vont être schématiquement regroupés ainsi : les stades limités (I et II) sus-diaphragmatiques ; les stades limités (I et II) sous-diaphragmatiques ; les stades IIIA ; les stades IIIB-IV. En ce qui concerne les stades I et II sus-diaphragmatiques, plusieurs études internationales ont identifié certains facteurs pronostiques indépendants (âge, présence de signes généraux, élévation de la vitesse de sédimentation, masse et extension tumorale) servant à séparer 2 groupes pronostiques, l’un d’évolution favorable, l’autre d’évolution défavorable (tableau II). Ces 2 groupes bénéficient habituellement de stratégies thérapeutiques différentes (protocoles thérapeutiques de l’Organisation européenne de recherche sur le traitement du cancer, OERTC). De nombreux autres facteurs pronostiques ont été décrits, qu’il s’agisse d’un pronostic péjoratif associé à une histologie de type cellularité mixte (versus scléro-nodulaire), du sexe masculin et de nombreux autres signes biologiques (élévation des LDH, de la b2-microglobuline, baisse de l’albumine, hyper-leucocytose, sidéropénie…).

Évolution :

A- Évolution sous traitement :

L’objectif thérapeutique essentiel est l’obtention d’une rémission complète dès le premier traitement, car cette rémission conditionne l’obtention d’un résultat thérapeutique favorable à long terme. Dès la mise en route d’un traitement adapté (chimiothérapie ou radiothérapie), les signes cliniques (fièvre, sueurs) disparaissent rapidement en quelques jours. Les adénopathies superficielles ou de taille modérée régressent en quelques semaines. L’évaluation de la réponse thérapeutique chez les patients ayant une masse ganglionnaire volumineuse, notamment dans le médiastin, est plus difficile. En effet, certaines de ces lésions diminuent initialement sous traitement, mais persistent sur les radiographies simples ou l’examen tomodensitométrique. Il s’agit dans un certain nombre de cas de simples résidus fibronécrotiques non évolutifs. La réalisation de techniques complémentaires telles que la scintigraphie au gallium ou l’imagerie par résonance magnétique pourrait aider à discerner ces masses résiduelles de résidus tumoraux évolutifs.

B- Évolution après rechute :

Les patients qui rechutent après un premier traitement peuvent encore bénéficier d’un traitement efficace. On distingue :

– les rechutes survenant après radiothérapie exclusive qui peuvent être rattrapées dans une proportion importante de cas par une chimiothérapie exclusive simple ;

– les rechutes tardives dont certaines peuvent être traitées avec succès pendant plusieurs années, ce d’autant qu’elles surviennent avec un délai long par rapport à la poussée initiale ; – Les rechutes précoces survenant moins d’un an après la fin du traitement initial qui sont de très mauvais pronostic et qui sont traitées par des chimiothérapies intensives avec éventuellement greffe de moelle. Si l’évolution de la maladie n’est pas contrôlée, la maladie de Hodgkin prend souvent une forme fébrile et cachèctisante aboutissant au décès du patient.

C- Formes cliniques particulières :

Certains sujets âgés présentent des formes disséminées avec signes généraux dont l’évolution est sévère. La survenue possible d’une maladie de Hodgkin pendant la grossesse pose des problèmes thérapeutiques particuliers.

D- Séquelles des traitements et complications à long terme :

1- Immunodépression :

La maladie de Hodgkin est une maladie du système immunitaire, au cours de laquelle une altération de l’immunité cellulaire liée à la maladie est observée. Les différentes thérapeutiques mises en oeuvre aggravent cette immunosuppression, et les patients présentent fréquemment des complications infectieuses pendant leur traitement ou au décours de celui-ci. En particulier, il faut souligner la fréquence des infections à germes gram-positifs chez les patients splénectomisés (ou ayant reçu une irradiation sur l’aire splénique), ainsi que la survenue d’infections à virus herpétique (zona plusieurs mois après la fin du traitement).

2- Complications cardiovasculaires, pulmonaires, et autres :

• Les complications cardiovasculaires sont fréquemment rapportées, qu’il s’agisse d’insuffisance cardiaque, de péricardite ou surtout de pathologies coronaires. L’irradiation médiastinale et les drogues cardiotoxiques (doxorubicine) jouent un rôle important dans la survenue de ces complications qui sont à l’origine d’un excès de décès de cause cardiaque chez les patients traités pour maladie de Hodgkin.

• Les complications pulmonaires liées à l’irradiation et à l’utilisation de la bléomycine ont également été rapportées. Les complications digestives liées aux irradiations sousdiaphragmatiques sont rares, sauf si les patients ont eu une laparotomie exploratrice auparavant. Les complications endocriniennes sont représentées par l’insuffisance thyroïdienne liée essentiellement à l’irradiation, et par les anomalies de la fonction de reproduction des patients. Celles-ci sont surtout liées à l’utilisation des agents alkylants (cyclophosphamide, procarbazine) ou de la moutarde azotée (caryolysine). Ainsi, la stérilité masculine est quasiment constante chez les patients ayant reçu plus de 6 cures de MOPP (cf. infra) ; le risque de voir survenir une ménopause précoce avec le même traitement s’accroît de 10 % à 100 % avec l’âge de la patiente. Cela amène à considérer des protocoles de chimiothérapie moins toxiques sur la lignée gonadique. Il n’y a pas de données établies concernant un risque accru de second cancer ou d’anomalies génétiques chez les enfants de patients traités pour une maladie de Hodgkin.

3- Survenue de seconds cancers :

• Les leucémies aiguës myéloblastiques et les myélodysplasies secondaires sont liées à l’utilisation d’une chimiothérapie comportant des alkylants ou aux traitements combinés (leur incidence peut atteindre 1 à 10 % à 10 ans).

• Les lymphomes non hodgkiniens ont également un risque de développement accru, avec une incidence cumulée à 10 ans de 1 à 5 %. Les facteurs contribuant à leur survenue restent cependant imprécis (immunosuppression, 2e cancer véritable, rechute de maladie de Hodgkin sous une forme différente ?).

• Enfin, plus récemment, l’attention a été attirée sur les tumeurs solides survenant tardivement (10 à 20 ans) chez les patients traités pour maladie de Hodgkin, notamment dans les territoires irradiés. Cette augmentation porte à la fois sur les cancers cutanés, les cancers du poumon, les cancer du sein, et les cancers de divers organes lorsqu’il s’agissait d’enfants traités. Cela conduit actuellement à limiter les doses et les champs d’irradiation lors du traitement initial de la maladie.

Principes du traitement :

A- Radiothérapie :

La radiothérapie a été la première arme thérapeutique utilisée avec succès dans le traitement de la maladie de Hodgkin. Les patients doivent aujourd’hui bénéficier des techniques d’irradiation les plus modernes (photons de haute énergie). Les grands champs d’irradiation sont définis en sus-diaphragmatique par l’irradiation en mantelet (les 2 régions sus-claviculaires, axillaires, médiastin et hile pulmonaire) qui peut éventuellement être étendue à la paroi thoracique ou au volume pulmonaire adjacent. Le mantelet peut également être réduit, sans médiastin ou avec protection du myocarde. En ce qui concerne les volumes sousdiaphragmatiques, on réalise une irradiation en Y inversé comprenant la région latéro-aortique ; les chaînes ganglionnaires iliaques primitives externes, droites et gauches ; les régions inguinales bilatérales ; la rate et le hile splénique. Ces grands champs sont utilisés dans le cadre des irradiations exclusives ou lors du traitement des stades avancés de la maladie. Dans les stades localisés, la tendance actuelle est à l’utilisation de champs réduits aux territoires initialement envahis ou aux territoires comportant des fortes masses tumorales initiales. Une dose de 40 grays est délivrée sur les territoires initialement envahis, et une dose de 30 à 36 grays sur les territoires irradiés de manière prophylactique.

B- Polychimiothérapie :

Le premier protocole de polychimiothérapie développé a été le MOPP (caryolysine, vincristine, procarbazine, prednisone) et ses variantes. Par la suite, le protocole ABVD (doxorubicine, bléomycine, vinblastine, dacarbazine), introduit dans les années 70, a permis l’obtention de meilleurs résultats, tant en ce qui concerne le contrôle de la maladie que les complications à long terme. Des protocoles alternant les protocoles MOPP et ABVD ou mélangeant les drogues de ces 2 protocoles ont été développés avec une efficacité comparable, mais peut-être une toxicité plus élevée.

C- Indications thérapeutiques :

Elles doivent être posées en fonction des critères pronostiques définis ci-dessus. Il faut proposer avant traitement une cryoconservation de sperme pour les patients de sexe masculin ; une contraception orale est proposée aux femmes en âge de procréer ; enfin, si une irradiation sous-diaphragamatique est envisagée chez une patiente, une ovariopexie (déplacement des ovaires dans la cavité abdominale) peut être envisagée pour préserver la fertilité.

Dans les stades localisés sus-diaphragmatiques, les patients ayant une maladie avec des caractéristiques favorables (tableau II) vont pouvoir être traités par irradiation exclusive (mantelet), ou par une association de 3 ou 4 cures de chimiothérapie suivies d’une irradiation limitée aux aires envahies (cette dernière modalité tend à devenir la référence). La tendance actuelle est la réduction des doses d’irradiation, et l’utilisation d’une chimiothérapie isolée est à l’essai chez ces patients. Dans les formes de pronostic défavorable, c’est la réalisation de 4 à 6 cures de chimiothérapie suivies d’une irradiation des territoires initialement atteints qui constitue le protocole de référence. Une rémission complète est obtenue dans 85 à 100 % des cas. Dans les formes favorables, plus de 90 % des patients sont survivants à 10 ans alors que dans les formes défavorables, la survie à 10 ans est de 70 à 90 %. Dans les formes étendues de la maladie de Hodgkin (stades IIIB et IV), les patients peuvent être traités par 6 cures de chimiothérapie permettant l’obtention d’une rémission complète, résultat thérapeutique consolidé par la délivrance de 2 cures de chimiothérapie supplémentaires ou d’une irradiation étendue. Les protocoles en cours d’investigation reposent sur l’utilisation de doses de chimiothérapie plus intensives et rapprochées suivies d’une irradiation avec des champs limités. Une rémission complète est obtenue chez la majorité de patients (75 % environ) mais les rechutes restent fréquentes avec une survie à long terme de 40 à 65 %. Dans les autres présentations de la maladie de Hodgkin (I et II sous-diaphragmatique et stade IIIA) le traitement comprend généralement l’utilisation d’une chimiothérapie (4 à 6 cures) puis d’une radiothérapie localisée.

Conclusion :

Si des progrès thérapeutiques importants ont été obtenus dans la maladie de Hodgkin par l’utilisation de traitements combinés (chimiothérapie-radiothérapie), la tendance actuelle est à optimiser les traitements en fonction des caractéristiques évolutives de chaque sous-groupe de patients, afin de limiter les complications à long terme, responsables d’une surmortalité par toxicité des patients traités. Le souci de cette surmortalité doit faire préférer l’utilisation de protocoles de chimiothérapie validés, et discuter des indications thérapeutiques avec des équipes spécialisées. Des modifications par rapport à ces standards ne peuvent se faire que dans le cadre d’essais thérapeutiques soumis à une évaluation rigoureuse des résultats à court et long terme.

Points Forts à comprendre :

• La maladie de Hodgkin fait partie des cancers du système lymphatique, comme les autres lymphomes, mais ses caractéristiques histologiques, évolutives et thérapeutiques sont particulières.

• Le diagnostic histologique est porté sur la présence de cellules de Reed-Sternberg dans une architecture ganglionnaire caractéristique.

• La diffusion de la maladie qui se fait de proche en proche par les territoires ganglionnaires doit être précisée par un bilan d’extension soigneux.

• La classification en stades dite de Ann Arbor est un élément de pronostic indispensable, auquel s’ajoutent l’âge, la vitesse de sédimentation, et le rapport médiastino-thoracique en cas d’atteinte médiastinale.

• Les modalités thérapeutiques font appel généralement à une association de chimiothérapie et de radiothérapie (traitements combinés).

Points Forts à retenir :

• La présentation clinique la plus habituelle de la maladie de Hodgkin est celle d’une adénopathie cervicale ou sus-claviculaire.

• La biopsie ganglionnaire, indispensable au diagnostic, permet de distinguer la maladie de Hodgkin des autres lymphomes. Les deux formes histologiques classiques sont la forme scléronodulaire et la forme à cellularité mixte.

• L’interrogatoire recherche la présence éventuelle de signes généraux tandis que l’examen clinique et l’examen tomodensitométrique du thorax, de l’abdomen et du pelvis précisent les atteintes ganglionnaires ou rarement extra-ganglionnaires. Un bilan biologique et une biopsie médullaire complètent ce bilan d’extension.

• La classification clinique d’Ann Arbor sépare les stades localisés I et II sus-diaphragmatiques des stades étendus et évolutifs (stades IIIB et IV), les autres présentations (I – II sousdiaphragmatique d’une part, stade IIIA d’autre part) étant nettement plus rares.

• L’association d’une chimiothérapie et d’une radiothérapie permet d’obtenir une rémission complète prolongée après 5 ans dans 80 à 95 % des formes localisées, et 40 à 60 % des formes étendues.

• Le risque de complications tardives liées à la chimiothérapie et à la radiothérapie conduit à utiliser ces deux armes thérapeutiques de manière limitée.