Mesures de sécurité, risques et accidents circulatoires, immunologiques et infectieux
Mesures de sécurité : loi du 1er juillet 1998 dite de « sécurité sanitaire » :
L’organisation de la transfusion sanguine a été modifiée par la loi du 1er juillet 1998 relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à l’homme. Cette loi transfère une partie des activités de l’Agence française du sang (AFS) à l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, et prévoit avant le 31 décembre 1999, la création d’un Établissement français du sang. La situation actuelle est donc en majorité le résultat de la loi du 4 janvier 1993, des différents décrets et arrêtés, ainsi que l’application des « bonnes pratiques ». Les textes réglementaires encadrant les activités de la transfusion sanguine sont très nombreux et ont eu comme objet essentiel la sécurité transfusionnelle.
Les produits dérivés du sang ont été divisés en 2 classes : les produits sanguins labiles et les produits sanguins stables. La législation qui s’applique aux produits sanguins stables est la même que celle qui s’applique aux médicaments, et cela dans l’ensemble de l’Europe. Les produits sanguins labiles ont une définition précisée au Journal officiel et doivent, avant d’être utilisés en thérapeutique, obtenir l’autorisation d’une commission spécialisée de l’Agence française du sang. Les mesures de sécurité sont multiples, certaines s’appliquent à l’ensemble des produits sanguins comme la sélection du donneur ou la sélection biologique, d’autres sont particulières comme l’inactivation virale ou le respect des compatibilités immunologiques. Les concentrés de globules rouges, les concentrés de plaquettes et le plasma sont des produits sanguins labiles. Les concentrés de globules rouges sont aujourd’hui tous déleucocytés, mais ils peuvent comporter des mentions particulières : phénotypés, irradiés, congelés, lavés. Les concentrés de plaquettes peuvent être obtenus par fractionnement du sang total (concentré de plaquettes standard) ou par cytaphérèse (concentré de plaquettes d’aphérèse). Le plasma est congelé frais, il est sécurisé par quarantaine et a des indications aujourd’hui limitées aux désordres complexes de l’hémostase. La liste des produits sanguins stables est plus longue, elle inclut l’albumine, le facteur VIII, le facteur IX, les complexes II, VII, IX, X, le fibrinogène, l’antithrombine III, l’a1-antitrypsine, les immunoglobulines, la colle biologique…
2- Mesures générales :
Ces mesures s’appliquent pour obtenir le produit sanguin de base comportant le risque minimal de maladie transmissible.
• Sélection des donneurs : l’état de santé du donneur est un élément essentiel de la sécurité, et la qualité de l’entretien médical est un élément clé de la détection du risque. Les données épidémiologiques ont permis de délimiter des groupes de population dits «à risques» dans la mesure où leurs conditions de vie les exposent à des agents infectieux transmissibles par transfusion. C’est le cas de sujets vivant dans des zones impaludées ou dans des régions du monde où certaines infections sont endémiques. Certains sujets peuvent être exposés à certains risques par leur comportement (toxicomanie, vagabondage sexuel, tatouage), par des traitements reçus (transfusion), par un contage infectieux.
• Sélection biologique : elle va permettre d’écarter les dons dans lesquels on détecte un agent infectieux, ou le témoin sérologique d’une possible infection. Nous verrons plus loin que malgré les progrès des tests de laboratoire, l’extension du nombre d’agents infectieux recherchés, il persiste un risque, soit lié au délai d’apparition du marqueur (fenêtre sérologique), soit lié à la fiabilité du test (< 106).
• Déleucocytation : pour limiter le risque de la transmission de virus ou bactérie intraleucocytaire, la déleucocytation ou déplétion en leucocytes des produits sanguins est devenue obligatoire. Cette technique n’élimine pas la totalité des leucocytes, mais en diminue considérablement le nombre et, en conséquence, réduit le risque de transmission d’agents infectieux intraleucocytaires.
• Le contrôle de qualité des produits sanguins s’applique à tous les produits, et ceux-ci doivent être conformes à la norme définie par les autorités de tutelle.
• Distribution des produits sanguins : la prescription d’un produit sanguin doit faire l’objet d’une ordonnance normalisée précisant les données de l’état civil du patient, la nature et la quantité de produit prescrit, l’indication, le nom et la qualité du prescripteur. La délivrance devra tenir compte des données immunologiques du receveur et du produit prescrit. La distribution du produit sera nominale.
• Hémovigilance : tout incident ou accident transfusionnel doit faire l’objet d’une notification (fiche d’incident transfusionnel) qui sera transmise à l’Agence française du sang. Ce système permet, pratiquement en temps réel, de connaître les défaillances du système et d’apporter les mesures correctives.
• Autorisation et inspection : pour exercer son activité, un établissement transfusionnel doit avoir obtenu l’autorisation de l’Agence française du sang. Celle-ci dispose d’un corps d’inspecteurs qui vérifient que le fonctionnement des établissements de transfusion sanguine est bien conforme aux différentes mesures législatives ou réglementaires.
3- Mesures particulières :
Certains produits sanguins ou dérivés du sang peuvent subir sans dommage des traitements visant à inactiver des agents infectieux qui, malgré les mesures de sélection, pourraient être contenus dans les produits sanguins. De nombreuses techniques sont actuellement à l’essai pour les produits sanguins labiles, mais d’autres sont appliquées couramment depuis de nombreuses années ou plus récemment. Le chauffage de type pasteurisation est utilisé depuis des décennies pour l’albumine, et plus récemment pour l’a1-antitrypsine ou l’antithrombine III. La précipitation alcoolique, le traitement pH acide et/ou par la pepsine, sont souvent utilisés pour la préparation des immunoglobulines. Le traitement solvant détergeant et l’immuno-purification sont des techniques mises en oeuvre pour la purification du facteur VIII. L’irradiation ultraviolette avec ou sans ajout de photosensibilisateur est au stade expérimental, mais les résultats peuvent faire espérer un développement. L’ensemble de ces mesures et les contrôles de qualité de l’efficacité doivent réduire encore le risque de transmission d’agents infectieux, mais leurs performances dépendent beaucoup de la qualité et de la formation des personnels. Nous verrons que beaucoup d’accidents associés aux transfusions sont souvent secondaires à une défaillance humaine.
Risques et accidents circulatoires :
Les anomalies de la volémie et de l’oxygénation sont à la fois des indications transfusionnelles et des risques d’accidents.
1- Ischémie :
L’hypovolémie et l’insuffisance de la correction d’une anémie sont des causes d’ischémie qui peuvent être coronaires ou cérébrales. Le souci de vouloir éviter d’exposer un patient à un risque de maladie transmissible, conduit dans certains cas à transfuser insuffisamment un patient. L’anémie mal corrigée, surtout lorsque l’hématocrite est inférieure à 28 % chez un sujet de plus de 60 ans, provoque une souffrance coronaire.
2- Surcharge :
La transfusion trop rapide de produits sanguins chez des patients ayant une défaillance cardiaque peut être à l’origine d’un oedème aigu du poumon, qui devrait être prévenu par un débit adapté de perfusion et lorsque cela est indiqué par l’administration de diurétiques. Dans le cas particulier des drépanocytoses, la transfusion nécessite parfois la soustraction de sang pathologique pour permettre la transfusion. Des programmes d’exsanguino- transfusion partielle permettent de réduire le risque d’accident vasculaire cérébral chez les drépanocytaires.
3- Thromboembolie :
Ce type d’accident ne devrait plus se voir, car chaque tubulure à transfusion est pourvue d’un filtre qui arrête les micro-emboles qui auraient pu se former dans la poche de sang. De plus, la déleucocytation systématique devrait faire disparaître le risque de perfuser des microcaillots à l’origine de thrombophlébite, voire d’embolie pulmonaire en éliminant avant la transfusion les leucocytes et les agrégats plaquettaires.
4- Troubles cardiocirculatoires :
Les troubles du rythme cardiaque induits par la perfusion rapide de citrate sont connus depuis longtemps sans que l’on sache encore aujourd’hui de façon certaine si l’effet est dû à un effet chélateur du citrate, à une toxicité directe. Ils se corrigent habituellement par la réduction du débit et (ou) l’administration de gluconate de calcium.
Risques immunologiques :
Le risque immunologique est compris entre 1/6 000 et 1/12 000 transfusions.
1- Incompatibilité ABO :
Les risques d’incompatibilité ABO sont connus depuis le début du siècle, la façon de les éviter est, elle aussi, bien connue, mais les accidents persistent et peuvent entraîner la mort des patients. Ils sont toujours le résultat de défaillances successives, chaque étape de la chaîne n’ayant pas été respectée. La vérification ultime au moment de la transfusion ayant été défaillante dans plus de la moitié des cas, les erreurs de prescription et de destination sont les deux autres causes les plus fréquentes. La mise en place de tests fiables lors du contrôle ultime devrait, au moins en partie, pallier l’insuffisance du respect des procédures. La transfusion en situation d’incompatibilité ABO peut être asymptomatique sur le plan clinique et n’être détectée que par l’absence d’augmentation de l’hémoglobine chez le receveur après transfusion. Dans plus de 25 % des cas, le patient frissonne et a de la fièvre. L’incompatibilité ABO peut être très grave et provoquer un collapsus, une coagulation intravasculaire, une anurie, la mort.
2- Accident dû à des allo-anticorps :
Au contraire de l’accident ABO qui peut survenir chez un sujet vierge d’antécédents transfusionnels ou de grossesse, les accidents dus à la présence d’allo-anticorps surviennent le plus souvent chez des sujets ayant eu des occasions de s’immuniser, surtout si leur phénotype érythrocytaire les prédispose à rencontrer un antigène immunogène de grande fréquence (Rh, K…). Comme dans le cas de l’ABO, environ 10 % des incompatibilités n’ont pas de traductions cliniques, mais seulement biologiques. L’association frissons-hyperthermie est fréquente, mais un tableau clinique grave associant collapsus, anurie et décès, n’est malheureusement pas exceptionnel. Dans la très grande majorité des cas, les accidents d’incompatibilité ne devraient pas survenir si les procédures étaient convenablement respectées. La prescription doit être adaptée en tenant compte des antécédents du sujet ; la vérification de son groupe sanguin et la recherche d’agglutinines irrégulières sont systématiques. La distribution doit être personnalisée, le contrôle ultime systématique et bien réalisé, la surveillance de la transfusion attentive et suffisamment prolongée pour que ce type d’accident disparaisse des risques liés à la transfusion.
Accidents infectieux :
1- Risques viraux :
Si l’affaire du sang contaminé par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est encore l’objet d’actions judiciaires, la transmission d’autres virus et en particulier du virus de l’hépatite C (VHC) est encore un sujet important de préoccupation. Les statistiques nous montrent que le risque de transmission des virus connus diminue régulièrement, mais l’angoisse persiste de l’hypothèse de la transmission d’un agent pathogène jusqu’alors inconnu. HTLV-I et II (human T leukemia virus) sont des virus plus répandus dans la zone des Caraïbes et au Japon que dans nos régions : le risque de transmission est faible (1 pour 8 millions). Le risque théorique et identifié du virus de l’immunodéficience humaine par la transfusion est aujourd’hui faible, de l’ordre de 1 pour 1,2 million. Le risque de transmission de l’hépatite C ou B est 4 fois plus important (1 pour 280 000, 1 pour 200 000) et l’on perçoit pour l’hépatite B l’intérêt de la vaccination. Le cytomégalovirus est très fréquent dans la population française (60 %), mais se traduit par une affection bénigne sauf chez les immunodéprimés. La déleucocytation diminue considérablement le risque de transmission du cytomégalovirus car il est essentiellement intraleucocytaire. Le parvovirus B19 provoque une maladie bénigne (syndrome mononucléosique) dans la majorité des cas, il peut induire des maladies plus sévères chez la femme enceinte et surtout chez les immunodéprimés (érythroblastopénie). Le virus dit de l’hépatite G ne semble pas lié à une pathologie hépatique bien identifiée, mais pourrait être un virus de co-infestation. Les virus du type herpès (HHV6, HHV7, HHV8) sont transmissibles par la transfusion et pourraient être responsables de différentes pathologies, mais aujourd’hui il n’est pas possible d’établir un lien clair entre une transmission par la transfusion et une maladie secondaire à la transfusion. Le TTV ou transfusion transmitted virus est un des derniers candidats, mais le risque exact de ce virus et de sa transmission devra encore être évalué.
2- Agents transmissibles non conventionnels :
La maladie de Creutzfeldt-Jakob est une affection rare et sa transmission par la transfusion n’est qu’hypothétique. La variante dont on a observé plusieurs cas en Angleterre et qui est liée à la présence de prions pourrait représenter un risque de transmission dans la mesure où les prions peuvent être présents dans les lymphocytes.
3- Paludisme :
Le paludisme est une maladie extrêmement répandue dans le monde. Son incidence est de 300 à 500 millions d’accès par an. Le paludisme d’importation a plus que doublé dans les 12 dernières années pour atteindre plus de 5 000 cas. Les paludismes autochtones représentent moins de 7 cas par an. La mesure prise pour l’exclusion temporaire de sujets ayant séjourné en zone d’endémie est sûrement une mesure efficace lorsqu’elle est associée à une recherche systématique de parasites chez les donneurs ayant été exposés au risque. Le réseau de vigilance n’a pas fait état de transmission par la transfusion, ce qui n’exclut pas totalement le risque, mais fait penser que, s’il existe, il doit être faible.
4- Bactéries :
La contamination par les bactéries du produit sanguin labile peut avoir 3 origines : le prélèvement, le sang du donneur, la poche. La contamination de la poche peut entraîner des accidents graves en série dus à un défaut de stérilisation ou à la présence d’endotoxine bactérienne résistante aux procédés de stérilisation. Les contrôles systématiques des procédés de fabrication expliquent la rareté de ces accidents, et l’hémovigilance limite la possibilité d’accidents en série. Les sources de contamination sont donc le plus souvent dues à une désinfection insuffisante de la peau, ou à la présence de bactéries dans le sang du donneur. Le développement bactérien est lent à 4°C, c’est dire que le produit le plus souvent en cause est le concentré de plaquettes conservé lui à 20°C. Deux types de germes sont le plus souvent en cause : les staphylocoques et les bacilles gram-négatifs en particulier les Yersinia enterocolitica ou Escherichia coli. À titre expérimental, des techniques simples ont été testées pour détecter les possibles contaminations bactériennes mais ne sont pas généralisées. Une bonne asepsie, l’exclusion du donneur fébrile, de «bonnes pratiques» de préparation, une conservation et un transport conformes aux normes, la filtration, sont des éléments permettant de réduire le risque. La surveillance des 10 premières minutes de la transfusion permet de dépister les symptômes (fièvres, céphalées, troubles digestifs), d’arrêter la transfusion et de faire les recherches bactériologiques chez le receveur et dans les produits sanguins labiles.
Produits sanguins stables ou médicaments dérivés du sang et leurs risques spécifiques :
1- Produits sanguins stables :
Les produits dérivés du sang ayant le statut de médicaments, ils sont soumis aux mêmes règles que celles appliquées à l’industrie pharmaceutique, et sont distribués par les pharmacies. Les produits stables sont dérivés du plasma obtenu du sang total par centrifugation ou prélevé par plasmaphérèse. Les dérivés du plasma les plus utilisés sont l’albumine et le facteur VIII. Leurs indications sont plus restreintes car ils sont en compétition avec les cristalloïdes et les produits de recombinaison génétique. Le facteur IX, les immunoglobulines gardent leurs indications à côté de nouveaux produits tels que l’a1-antitrypsine, l’antithrombine III, l’inhibiteur de la C1 estérase, la colle biologique. Les produits stables dérivés du plasma étaient fractionnés par précipitation, on a aujourd’hui recours à la chromatographie, la chromatographie d’affinité, la filtration et l’ultrafiltration. Comme pour les produits labiles, la sélection du donneur et la sélection biologique sont des étapes importantes de la sécurité, mais aujourd’hui beaucoup de producteurs utilisent en plus des techniques de recherche virale directe par amplification génique (PCR) et il est vraisemblable que ces techniques auront un développement à la fois dans la sélection et dans le contrôle de la qualité. Des traitements spécifiques sont appliqués dans le but d’inactiver certains virus comme le traitement solvant détergeant, la pasteurisation, l’immunopurification.
2- Risques des produits stables :
L’inactivation par solvant détergeant élimine les virus enveloppés, mais n’a pas d’action sur le virus de l’hépatite A ou le parvovirus B19. La pasteurisation est effectuée à une température trop basse pour se débarrasser de l’infectiosité de tous les agents transmissibles. Il existe donc une possibilité théorique de transmission par l’albumine sans que les données épidémiologiques ou de vigilance n’aient pu encore clairement cerner les risques liés à l’albumine. Le facteur VIII antihémophilique peut induire l’apparition d’anticorps anti-facteur VIII inhibiteurs de l’activité coagulante. Le facteur VIII recombinant semble dans une étude récente très immunogène sans qu’une comparaison d’immunogénicité du facteur VIII immunopurifié et du facteur VIII recombinant ne puisse être faite. L’apparition d’anti-facteur IX chez les hémophiles B est plus rare ; par contre, il semble exister un risque thrombogène plus important surtout lors de posologie forte. Les immunoglobulines polyvalentes ou spécifiques sont largement prescrites et peu d’effets secondaires immédiats ont été décrits. Les immunoglobulines intraveineuses utilisées dans le traitement du purpura thrombopénique immunologique entraînent une hémolyse modérée mais qui abaisse significativement le taux d’hémoglobine. La transmission de maladie par les immunoglobulines est un sujet controversé et les cas rapportés pourraient être dus à une défaillance dans la procédure de fabrication. Enfin, il est classique mais probablement exceptionnel d’observer que les sujets ayant un déficit en IgA présentent un choc anaphylactique lors de l’administration d’immunoglobuline. Les mesures de sécurité sont nombreuses, évolutives, les procédures plus précises et plus rigoureuses, mais le risque zéro n’existe pas. Cependant, l’étude des accidents montre que beaucoup de défaillances sont liées à l’erreur humaine à l’une ou souvent à plusieurs étapes de la chaîne transfusionnelle. L’adaptation du système, l’application de mesures correctives rapides et efficaces ne peuvent se concevoir sans une continuité du donneur au receveur, toute anomalie constatée chez le receveur devant faire analyser toutes les étapes jusqu’au donneur. Ce va-et-vient d’information est un des éléments essentiels du système ainsi que la qualité de la formation des personnels et leur motivation dans un ensemble allant de la générosité du donneur au bien-être du malade.
Points Forts à comprendre :
• Les risques liés à la transfusion de produits sanguins ou dérivés du sang ont conduit à développer d’autres solutions thérapeutiques.
• C’est ainsi que la transfusion autologue est utilisée chaque fois que cela est possible dans la chirurgie programmée, que l’hémodilution est appliquée plus largement, que les cytokines stimulant l’érythropoïèse ou la thrombopoïèse ont vu leur champ d’application étendu et ont connu une accélération dans leur développement. Parallèlement, les produits issus de la recombinaison génétique ont envahi le marché en particulier pour le traitement de l’hémophilie A.
• Les risques sont aujourd’hui mieux évalués et sont beaucoup plus limités grâce à la mise en place de mesures de sécurité législatives, réglementaires, la mise en place de « bonnes pratiques », de l’assurance de la qualité, et du principe de précaution.
• Nous envisagerons successivement les grands principes concernant les mesures de sécurité, les produits sanguins et les risques et accidents qui peuvent être associés à leur utilisation, soit du fait du non-respect des procédures, soit des limites techniques.
Points Forts à retenir :
• Les mesures de sécurité sanitaire visent à : prévenir le risque, limiter le risque, corriger les défaillances, améliorer les produits et la pratique humaine.
• Les mesures pour réduire le risque lié à la transfusion sanguine sont :
– une sélection rigoureuse des donneurs par des médecins qualifiés ; – une qualification biologique plus performante ;
– une préparation de produits sanguins normalisée ;
– un transport , une conservation, une distribution des produits sanguins conformes aux bonnes pratiques ;
– une prescription médicale, une distribution personnalisée ;
– un contrôle ultime systématique et attentif, une surveillance de la transfusion ;
– une hémovigilance, un recueil et une analyse des incidents.
– une qualification initiale et une formation continue du personnel.