L’amylose AA (amyloid associated) ou amylose inflammatoire est une des grandes variétés d’amylose généralisée, au même titre que les amyloses AL (immunoglobulinique) et que les amyloses héréditaires. Dans l’amylose AA, la protéine amyloïde est la protéine AA, qui dérive par clivage de la serum amyloid associated protein (SAA), une des protéines majeures de la réaction inflammatoire. Il en résulte que presque toutes les maladies qui s’accompagnent d’une inflammation chronique, quelle qu’en soit la cause – infectieuse, tumorale ou « inflammatoire » – peuvent se compliquer d’amylose. La raréfaction des maladies infectieuses chroniques et la meilleure maîtrise de nombreuses maladies inflammatoires chroniques ont conduit, au moins dans les pays développés, à un changement de l’épidémiologie de cette complication de l’inflammation qui semble moins fréquente mais qui reste, une fois installée, de mauvais pronostic. Les traitements actuels sont essentiellement fondés sur la maîtrise de l’inflammation, qui repose rarement sur un traitement étiologique.
Épidémiologie :
La plupart des données épidémiologiques ne distinguent pas l’amylose AA de l’amylose AL. Beaucoup sont biaisées parce qu’elles ont été obtenues à partir d’autopsies, ou qu’elles proviennent de centres spécialisés. Une estimation de l’incidence annuelle, fondée sur des données de mortalité, est de 4,5 par million et par an. En Hollande, l’incidence des amyloses généralisées (AA et AL) fondée sur les certificats de décès serait de 13,3 par million et par an. Le ratio amylose AL/amylose AA varie considérablement d’une étude à l’autre, directement en fonction du recrutement des centres où ont eu lieu ces études ; les centres de maladies inflammatoires recrutant plus d’amyloses AA et les centres d’hématologie plus d’amyloses AL. Une étude française prospective en cours en Franche-Comté suggère que l’incidence annuelle de l’amylose AA est roche de celle de l’amylose AL (Nadine Magy, communication personnelle).
Étiologie : les maladies inflammatoires chroniques ont remplacé les infections
La polyarthrite rhumatoïde est maintenant la cause la plus fréquente, suivie par la spondylarthrite ankylosante, l’arthrite chronique juvénile, les maladies inflammatoires du tube digestif et la fièvre méditerranéenne familiale, à laquelle on peut rattacher les autres maladies héréditaires de l’inflammation. Les infections pulmonaires et les bronchectasies auxquelles on peut rattacher la mucoviscidose restent les plus fréquentes causes infectieuses devant la tuberculose. L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine est une cause rare d’amylose AA.
Parmi les tumeurs, le cancer du rein, l’hépatome et les lymphomes sont les causes les plus fréquentes. La maladie de Castleman est une des causes les plus récemment reconnues et mérite d’être cherchée devant une amylose AA sans cause évidente, car l’ablation de la tumeur permet dans certains cas une régression de l’atteinte rénale clinique. Chez certains malades, l’amylose AA peut être considérée comme la résultante d’une combinaison de plusieurs maladies inflammatoires, par exemple lorsqu’une tuberculose complique une polyarthrite rhumatoïde.
La prévalence de l’amylose AA varie avec les modes de diagnostic : autopsie, biopsie digestive, biopsie rénale, ponctionaspiration de la graisse sous-cutanée de l’abdomen pour l’essentiel, mais aussi en fonction de la présence de signes cliniques et de la nature de la maladie sous-jacente. La prévalence de l’amylose AA au cours de la polyarthrite rhumatoïde s’échelonne ainsi de 3 à 23 %. Au cours de la spondylarthrite ankylosante, la prévalence de l’amylose chez les malades est autour de 5 %.
Aspects cliniques :
Phase préclinique :
Il existe une phase dite « préclinique », ou « lag-phase », pendant laquelle les dépôts amyloïdes se forment, sans répercussion clinique. Cette phase a été observée dans les modèles expérimentaux d’amylose AA. Chez l’homme, on sait que chez certains sujets, la phase clinique n’est jamais atteinte, les dépôts n’étant découverts qu’à l’autopsie. L’existence de cette phase préclinique est montrée par deux types de données, histologiques et scintigraphiques. Ainsi, chez des malades atteints de polyarthrite rhumatoïde, la ponction-aspiration sous-cutanée de l’abdomen peut déceler des dépôts amyloïdes qui restent asymptomatiques chez 75 % d’entre eux avec un recul de 7 ans. D’autre part, la scintigraphie au composant amyloïde P, qui marque les dépôts amyloïdes des amyloses multisystémiques, met en évidence les dépôts spléniques, hépatiques et rénaux avant l’apparition des signes cliniques et des anomalies biochimiques ou hématologiques. Cette phase préclinique se déroule sur plusieurs années et la médiane de la durée d’évolution de la maladie inflammatoire précédant l’apparition de signes cliniques est de 15 à 18 ans.
Néphropathie :
Cette phase préclinique est suivie d’une phase clinique dont le signe révélateur est essentiellement la protéinurie, qui reflète l’atteinte rénale, essentiellement glomérulaire. La néphropathie amyloïde devrait être dépistée par la recherche de protéinurie au cours de toute maladie inflammatoire chronique, comme la néphropathie diabétique est dépistée par la recherche de la microalbuminurie.
La néphropathie amyloïde évolue naturellement vers le syndrome néphrotique et l’insuffisance rénale chronique, dans un délai de 2 à 10 ans. Elle peut se compliquer de thrombose veineuse, notamment des veines rénales, d’insuffisance rénale aiguë, et le syndrome néphrotique peut persister alors que l’insuffisance rénale est avancée, avec un risque accru de pertes protéiques et de dénutrition. Plus rarement, l’atteinte rénale se manifeste par l’apparition d’une insuffisance rénale sans protéinurie, en rapport avec la prédominance vasculaire des dépôts amyloïdes.
Atteinte des autres organes :
Les manifestations digestives sont variées : douleurs abdominales, diarrhée chronique, nausée, vomissements, malabsorption peuvent être invalidants. L’atteinte de la rate est précoce, comme le montrent les données expérimentales et la scintigraphie au composant P, mais le plus souvent sans splénomégalie, ni conséquence clinique. Les signes hématologiques d’hypersplénisme sont inhabituels dans l’amylose AA. L’atteinte du foie est plus tardive et se traduit par une hépatomégalie avec cholestase, habituellement sans conséquence clinique. Une cardiopathie infiltrante est rare dans l’amylose AA (moins de 10 %) et se rencontre essentiellement en cas de maladie d’évolution prolongée chez des malades traités pour insuffisance rénale terminale. Les dépôts thyroïdiens peuvent former un goitre avec parfois une hypothyroïdie. L’atteinte des glandes surrénales peut s’accompagner d’insuffisance surrénale et mérite d’être recherchée.
Diagnostic :
Diagnostic d’amylose :
La preuve histologique de l’amylose AA peut être obtenue par biopsie rectale, aspiration de la graisse sous-cutanée, biopsie gastrique, biopsie des glandes salivaires accessoires, ou par une biopsie dirigée, le plus souvent rénale, positive dans 90 % des cas. La biopsie des glandes salivaires accessoires labiales, simple, comporte moins de risque hémorragique que la biopsie rectale, et fournit un matériel plus facile à analyser en routine que l’aspiration de graisse sous-cutanée. Elle est devenue l’examen de première intention pour le diagnostic des trois grandes formes d’amyloses généralisées, AA, AL et ATTR.
La coloration par le rouge Congo des dépôts amyloïdes et leur aspect spécifique (dichroïsme jaune-vert) en lumière polarisée reste la plus utilisée.
Diagnostic d’amylose AA :
Le diagnostic d’amylose AA est évoqué en présence d’une amylose touchant préférentiellement certains organes – rein, tube digestif, foie, rate, thyroïde – et associée à une maladie inflammatoire susceptible d’entraîner cette complication et généralement connue depuis longtemps. Il est alors nécessaire d’apporter une preuve que les dépôts amyloïdes sont formés de protéine AA. Le traitement des tissus par le permanganate de potassium (KMnO4) avant la coloration par le rouge Congo a été très utilisé pour distinguer l’amylose AL (résistante au permanganate) de l’amylose AA (sensible). Ce test ne permet pas toujours de distinguer ces deux types d’amylose, en particulier d’épais dépôts d’amylose AA peuvent partiellement persister après imprégnation par le permanganate. L’immunohistochimie est maintenant le meilleur moyen pour classer les divers types d’amylose. L’utilisation d’anticorps spécifiques améliore les techniques et simplifie la reconnaissance des différentes variétés biochimiques d’amylose. Les dépôts d’amylose AA sont ainsi reconnus spécifiquement par des anticorps spécifiques de la protéine AA et ne le sont pas par les anticorps dirigés contre les autres protéines amyloïdes au premier rang desquelles les chaînes légères d’immunoglobulines.
Le diagnostic est parfois délicat :
Dans plusieurs situations le diagnostic peut être délicat ou difficile à divers titres. Nous évoquerons les principales difficultés.
• L’amylose est certaine, l’histologie est en faveur d’une amylose de type AA et il existe une maladie inflammatoire chronique reconnue depuis longtemps avec des signes cliniques focaux, des signes biochimiques et hématologiques caractéristiques de l’inflammation, mais sans diagnostic étiologique précis.
Il faut alors évoquer en particulier certaines maladies inflammatoires génétiques dont la principale complication reste l’amylose. Non pas tellement la fièvre méditerranéenne familiale (FMF, OMIM 249100), qui est le plus souvent diagnostiquée car connue, mais plutôt une des trois autres entités qui en sont proches : la fièvre intermittente liée au récepteur de type 1A du tumor necrosis factor (TNFRSF1A pour TNF receptor superfamily 1A), dénommée TRAPS (OMIM 142680), pour TNF receptor associated periodic syndrome, le syndrome de fièvre périodique avec hyperimmunoglobulinémie D ou hyperimmunoglobulinemia D periodic fever syndrome (HIDS, OMIM 260920), et le syndrome de Muckle-Wells (191900) et ses variants : l’urticaire familiale au froid ou familial cold urticaria (FCU), baptisé familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS, OMIM 120100) et le syndrome CINCA (chronic infantile neurological cutaneous and articular, OMIM 607115).
Une autre situation délicate peut survenir quand l’amylose AA est hautement probable, en raison des données cliniques et histologiques, mais qu’il n’existe pas de passé de maladie inflammatoire au long cours. Il faut alors chercher une maladie de Castleman ou une tumeur maligne, une maladie de Hodgkin, voire certaines tumeurs bénignes.
Le diagnostic d’amylose AA idiopathique ne doit ainsi être porté qu’après avoir éliminé toutes les causes possibles, ou au moins traitables, d’amylose AA et doit faire rechercher d’autres variétés d’amylose. En premier lieu l’amylose AL, car elle n’affecte dans certains cas que les organes touchés électivement par l’amylose AA. Le diagnostic doit être évoqué s’il existe une immunoglobuline ou des chaînes légères monoclonales circulantes dans le sang et l’urine. La mise au point du dosage
sérique des chaînes légères monoclonales permet maintenant de détecter un composant monoclonal circulant dans pratiquement tous les cas d’amylose AL. En l’absence d’argument pour une amylose AL, il faut évoquer une amylose héréditaire à présentation rénale prédominante. Le diagnostic repose sur l’enquête familiale – en sachant que de nombreux cas se présentent de façon isolée –, sur les signes cliniques, sur la topographie précise de l’atteinte rénale et sur l’étude immunohistochimique des dépôts avec des anticorps dirigés contre les protéines amyloïdes impliquées dans ces variétés et sur la recherche de mutations.
En l’absence de conclusion définitive après toutes ces étapes, la détermination directe de la protéine amyloïde présente dans les dépôts par les techniques de protéomique peut être proposée.
Physiopathologie :
La protéine amyloïde AA, présente dans les dépôts amyloïdes, dérive d’un précurseur sérique, la protéine SAA. C’est une apolipoprotéine associée aux lipides de haute densité qui appartient à la famille des protéines de l’inflammation, phase pendant laquelle sa concentration sérique est multipliée par 100 à 1 000, sous l’influence essentiellement de l’interleukine (IL) 6 de l’IL1 et du TNF. L’élévation chronique de la SAA sérique est le facteur essentiel qui contribue à la formation de l’amylose au cours des maladies inflammatoires chroniques. Cependant, tous les malades qui ont une maladie inflammatoire chronique et une augmentation prolongée de la SAA sérique ne développent pas d’amylose. Il existe donc des facteurs supplémentaires génétiques et environnementaux qui favorisent cette complication.
Parmi les gènes modificateurs qui pourraient influencer le risque de survenue de l’amylose figurent les gènes codant les protéines SAA (serum amyloid A). Il existe deux gènes codant ces protéines et plusieurs variants polymorphes (caractérisés par des séquences protéiques différentes) circulent dans le sang d’un même individu. Une étude britannique portant sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de polyarthrite juvénile chronique – deux affections multifactorielles à composante génétique et caractérisées par un syndrome inflammatoire chronique – a ainsi montré que le génotype SAA1.1 homozygote est plus fréquent chez les patients présentant une amylose secondaire que chez ceux ne présentant pas cette complication.
De façon similaire, chez les malades atteints de FMF et appartenant à diverses populations, l’homozygotie pour le variant SAA1.1 augmente significativement le risque d’amylose par rapport aux autres génotypes au locus SAA1. Comme souvent, l’influence respective des différents allèles varie en fonction de la population. Ainsi, dans la population japonaise de patients atteints d’arthrite rhumatoïde, le risque de développer une amylose est associé au génotype SAA1.3 homozygote.
En outre, un polymorphisme de la région promotrice du gène SAA1 (T en position -13) est aussi associé au risque de développer une amylose chez les malades japonais atteints de polyarthrite rhumatoïde. Ce polymorphisme pourrait influencer le niveau de transcription du gène SAA1. Aussi, s’il est parfaitement établi que la région du gène SAA1 joue un rôle majeur dans la susceptibilité à développer une amylose, le mécanisme précis à l’origine de cette susceptibilité accrue reste à élucider.
Thérapeutique :
Traitement de l’inflammation :
Le traitement de l’amylose AA comprend plusieurs aspects et étapes. L’éradication des maladies infectieuses, comme la tuberculose et la lèpre, constitue un traitement « préventif » de l’amylose AA. On ne peut certes pas parler actuellement d’éradication des maladies inflammatoires chroniques, mais l’utilisation depuis plusieurs années maintenant de traitements anti-inflammatoires plus puissants a certainement contribué à la diminution de l’incidence de l’amylose dans ces maladies. La FMF représente à ce titre un exemple aussi particulier que spectaculaire, puisqu’il est établi que le traitement au long cours de cette maladie par la colchicine prévient autant les accès inflammatoires que l’amylose qui en est la conséquence. Le traitement par colchicine peut encore faire disparaître les signes cliniques d’atteinte rénale, même lorsqu’il existe un syndrome néphrotique. Une dose de 1 mg/j est souvent suffisante pour prévenir les accès, mais des doses supérieures sont parfois nécessaires (jusqu’à 2,5 mg/j). Il est actuellement impossible de déterminer pour chaque individu la dose nécessaire à la prévention de l’amylose. La mesure régulière de la concentration sérique de SAA pourrait aider à déterminer la dose de colchicine nécessaire pour maîtriser l’inflammation et mieux prévenir l’amylose.
Une fois l’amylose installée, le traitement de la maladie sousjacente reste essentiel.
Une réduction de la disponibilité du précurseur de la protéine amyloïde est actuellement l’approche thérapeutique la plus logique pour toutes les formes d’amylose avec l’objectif théorique d’arrêter la progression des dépôts. Dans le cas de l’amylose AA, ce concept doit conduire à abaisser autant que possible la concentration sérique de protéine SAA, ou de la protéine C réactive quand le dosage de la SAA n’est pas disponible, ce qui est le cas en France.
Ainsi, en cas de maladie infectieuse, un traitement antibiotique adapté, ou antituberculeux, doit être mis en route. Lorsque l’amylose est associée à une tumeur, un traitement efficace de la tumeur peut conduire à la régression des dépôts.
La situation la plus fréquente est celle d’une amylose compliquant une maladie inflammatoire chronique. Dans ces maladies, l’amylose doit être combattue en renforçant le traitement de la maladie inflammatoire, car l’évolution semble directement liée à la maîtrise de l’inflammation et de la concentration sérique de la protéine SAA. Cependant, les données acquises sur l’efficacité respective des différents médicaments les plus efficaces pour traiter l’amylose inflammatoire restent modestes.
L’intérêt d’un traitement par le chlorambucil semble établi dans l’amylose de l’arthrite chronique juvénile, mais le risque leucémogène doit être pris en compte. On dispose de peu de données dans la polyarthrite rhumatoïde, qui reste, dans toutes les séries récentes, la principale cause d’amylose AA dans les pays développés. Plusieurs études suggèrent l’intérêt du chlorambucil et du cyclophosphamide dans cette indication.
De nouveaux traitements ont transformé la prise en charge de plusieurs maladies inflammatoires chroniques : les inhibiteurs du TNF. À l’heure actuelle, on ne dispose que de quelques études rapportant des cas isolés ou de courtes séries de malades atteints d’amylose compliquant des maladies inflammatoires chroniques et traités par étanercept et/ou infliximab, souvent associés à d’autres médicaments immunosuppresseurs. Les réponses sont toujours évaluées à court terme, et portent essentiellement sur les marqueurs d’atteinte rénale, protéinurie et insuffisance rénale. Les résultats peuvent être considérés comme encourageants, toujours spectaculaires dans les cas isolés, beaucoup moins convaincants dans les séries même courtes, où certains malades ne répondent pas au traitement.
Ces résultats plutôt favorables sont à mettre en balance avec les effets secondaires graves, en particulier les infections. Aucun travail ne compare, pour le traitement de l’amylose AA, un médicament immunosuppresseur (cyclophosphamide ou chlorambucil) à un médicament anti-TNF.
Il faut ajouter la nécessité, chez tous les malades atteints de maladie inflammatoire chronique, et particulièrement chez ceux qui ont une amylose, de traiter activement les infections. Il convient d’être particulièrement vigilant lors des interventions chirurgicales et des périodes postopératoires. L’amylose rénale en particulier peut s’aggraver brutalement pendant cette période, essentiellement pour des raisons hémodynamiques.
Une amylose sous-jacente, non diagnostiquée, peut aussi se révéler dans ce contexte.
Traitement supplétif :
C’est essentiellement le traitement de l’insuffisance rénale terminale. La transplantation rénale n’est pas contre-indiquée en cas d’amylose AA et expose à moins de complications que l’hémodialyse chronique.
Dans tous les cas, les malades atteints d’amylose AA sont fragiles, et tous les épisodes d’inflammation doivent être combattus car ils exposent à une accélération de la formation des dépôts. Une vigilance particulière doit être maintenue en période postopératoire, où plusieurs facteurs se conjuguent (hypovolémie, baisse de la perfusion rénale, inflammation) pour aggraver parfois définitivement l’état rénal.
Traitements à venir :
Des molécules antiamyloïdes spécifiques sont en expérimentation.
Elles ont pour cible des glycoprotéines qui interviennent dans l’amylogenèse in vivo : les protéoglycanes et le composant amyloïde P.
Conclusion :
L’amylose AA est une complication grave de l’inflammation chronique, dont l’incidence a diminué grâce à la raréfaction de certaines maladies infectieuses chroniques, et grâce à des traitements plus précoces et plus puissants des maladies inflammatoires chroniques. Une fois installée, son pronostic reste préoccupant. Des progrès thérapeutiques sont nécessaires, en particulier la mise au point de médicaments ciblés sur les phases intimes de l’amylogenèse.