Introduction :
L’amélioration de nos connaissances sur le fonctionnement des tubules rénaux, l’identification des transporteurs exprimés dans les différents segments tubulaires et l’apparition de modèles animaux invalidés ou surexprimant ces transporteurs ou des molécules régulatrices ont permis de mieux comprendre la physiologie et la physiopathologie tubulaire chez l’homme.
Le substratum moléculaire de la majorité des anomalies tubulaires rénales est ainsi connu. En pratique, la connaissance de la physiologie des tubules rénaux permet devant un tableau clinique et des anomalies biologiques de s’orienter vers le segment tubulaire potentiellement responsable et facilite ainsi l’identification des anomalies. Dans cet article, nous ferons un bref rappel de la physiologie de chaque segment tubulaire, puis nous décrirons les pathologies tubulaires connues chez l’homme en dehors du diabète insipide, traité dans un autre article. Chaque fois que cela est possible, la numérotation attribuée par MacKusick pour chaque pathologie héréditaire est mentionnée.
Chez l’homme, les glomérules normaux filtrent le plasma, produisant ainsi environ 120 ml d’ultrafiltrat par minute.
Il est aisé de comprendre que, en l’absence de modifications de cette urine initiale par les tubules, les pertes importantes engendrées seraient rapidement incompatibles avec la vie.
Tubulopathies reflétant un dysfonctionnement du tubule proximal :
Environ 60 % de l’ultrafiltrat initial sont réabsorbés dans le tubule proximal et la composition de l’urine primitive est fortement modifiée ; la totalité du glucose, la majorité des acides aminés, 80 % du phosphate et des bicarbonates, plus de 60 % du chlore, du potassium et du sodium filtrés sont réabsorbés dans le tubule proximal.
Réabsorption du glucose :
La réabsorption du glucose se fait exclusivement dans le tubule proximal. L’entrée de glucose au pôle apical (urinaire) de la cellule tubulaire proximale est un processus actif qui nécessite la présence de sodium ; la sortie de glucose au pôle basolatéral, qui permet le retour du glucose dans le sang, est un transport facilité qui ne nécessite ni sodium ni énergie. Deux transporteurs apicaux de glucose sont exprimés dans les cellules proximales ; ceci s’explique par la modification de la composition de l’urine le long du tubule. Au début du tubule proximal, l’urine primitive est riche en glucose ; le transporteur apical a donc une faible affinité pour le glucose et une forte capacité de transport ; la concentration et la quantité de glucose diminuant, l’affinité du transporteur pour le glucose doit augmenter alors que la capacité de transport peut diminuer. Le transporteur apical de faible affinité et forte capacité, appelé SGLT2, transporte un ion sodium avec une molécule de glucose et il est couplé sur le pôle basolatéral au transporteur « facilité » de basse affinité GLUT2.
Le transporteur apical de forte affinité, SGLT1, transporte deux ions sodium pour une molécule de glucose et est associé au transporteur basolatéral de forte affinité GLUT1.
SGLT1 transporte également le galactose.
La présence d’une glycosurie reflète l’incapacité du tubule rénal à réabsorber complètement le glucose filtré. Devant cette anomalie, il est nécessaire de déterminer si la présence de glucose dans les urines reflète une saturation du système rénal de réabsorption du glucose due en pratique à une hyperglycémie, ou s’il existe une diminution de la capacité des tubules proximaux à réabsorber le glucose, définissant la glycosurie rénale. En dehors des diabètes patents, l’augmentation de la glycémie peut être transitoire et est parfois difficile à objectiver.
La mesure du Tm du glucose, qui mesure la capacité maximale des reins à réabsorber le glucose, est alors un élément diagnostique important. Si le Tm du glucose est abaissé, il est nécessaire ensuite de déterminer si cette anomalie est isolée ou associée à d’autres anomalies rénales, en particulier tubulaires proximales.
Plusieurs causes de glycosurie ont été identifiées, portant essentiellement sur le niveau d’expression des transporteurs rénaux du glucose.
Défauts de réabsorption impliquant le transporteur SGLT2 :
Le transporteur SGLT2 réabsorbe la majorité du glucose filtré, de sorte qu’un défaut d’expression de ce transporteur, essentiellement exprimé dans le tubule proximal, conduit effectivement à une glycosurie par deux mécanismes identifiés : une mutation du transporteur ou une mutation d’un facteur de transcription.
Quelques dizaines de mutations du transporteur SGLT2 (également noté SLC5A2) ont été rapportées (OMIM 233100), associant des mutations faux-sens, non-sens, des délétions ou des modifications d’épissage. Il ne semble pas exister de mutation fondatrice. Les sujets identifiés initialement étaient soit homozygotes pour la mutation, soit le plus souvent hétérozygotes composites, c’est-à-dire porteurs d’une mutation différente sur chaque allèle. Chez ces sujets, la glycosurie est généralement importante, souvent supérieure à 10 g/jour chez l’adulte. Il n’y a pas de syndrome polyuropolydipsique. Une analyse plus fine des sujets hétérozygotes, porteurs d’un allèle sain et d’un allèle muté, a montré la possibilité d’une glycosurie faible à modérée. Aucune autre anomalie, en particulier rénale, n’a été rapportée chez ces sujets et la tolérance de la glycosurie est généralement bonne. Une étude mentionne des taux d’hémoglobine glycosylée (HbA1c) et des concentrations plasmatiques d’insuline inférieurs aux valeurs habituelles, suggérant que ces mutations pourraient protéger de la survenue d’un diabète. Le gène de ce transporteur est porté par le chromosome 16.
De façon plus inattendue, des mutations du facteur de transcription HNF1alpha (gène situé sur le chromosome 12), responsables de l’apparition du diabète de type MODY3 (OMIM 600496), sont également associées à une baisse significative de la capacité des reins à réabsorber le glucose chez l’homme.
Cette anomalie semble précéder le diabète, parfois de plusieurs années, et la glycosurie avec glycémie normale est alors inauguratrice.
Le diabète débute souvent après l’adolescence et il a été suggéré que ce début tardif pourrait être lié au rôle protecteur de la glycosurie. Certains sujets qui présentent une baisse du Tm du glucose ne développent pas de diabète selon les critères de l’OMS. Les patients sont porteurs d’une mutation à l’état hétérozygote et la transmission de l’anomalie se fait selon le mode autosomique dominant. Le mécanisme de cette glycosurie a pu être précisé par l’étude du phénotype des souris homozygotes invalidées pour le gène HNF1alpha. Chez ces souris, on observe une très forte diminution de l’expression du transporteur SGLT2 dans le tubule proximal. La baisse de la transcription du gène codant SGLT2 est due à la présence de sites de fixation de HNF1alpha dans son promoteur. Les souris homozygotes présentent également une aminoacidurie, une fuite rénale de phosphate et une hyperphénylalaninémie. Chez l’homme, la glycosurie semble isolée, bien que nous ayons observé une baisse du Tm du phosphate (D. Prié, résultats personnels non publiés).
Mutations affectant le cotransporteur SGLT1 (OMIM 606824) :
Le transporteur SGLT1 est exprimé non seulement dans le tubule proximal rénal, mais aussi dans l’intestin. Les mutations du cotransporteur SGLT1 (SLC5A1) sont responsables de l’intolérance au glucose et au galactose. Le diagnostic de cette maladie est généralement fait dans les premiers jours de vie devant une diarrhée et une déshydratation sévère nécessitant l’éradication du glucose et du galactose de l’alimentation. Ce tableau s’accompagne d’une glycosurie. Il s’agit d’une pathologie de transmission autosomique récessive. Le phénotype des sujets hétérozygotes n’est pas strictement normal : un défaut de transport du glucose a été mis en évidence.
Mutations du transporteur GLUT2 :
Bien que le transporteur GLUT2 soit exprimé dans les mêmes segments tubulaires que SGLT2, les phénotypes engendrés par les mutations de ces transporteurs sont très différents. Le transporteur GLUT2 étant exprimé dans le foie et dans le rein, les mutations inactivatrices de ce transporteur engendrent une maladie de surcharge constituant le syndrome de Fanconi-Bickel qui associe une accumulation de glycogène dans le foie, une hypoglycémie à jeun et une hyperglycémie postprandiale reflétant l’atteinte pancréatique, une glycosurie, une aminoacidurie et une hypophosphatémie. Il s’agit d’une maladie autosomique récessive. Selon les mutations, les sujets hétérozygotes présentent ou non une glycosurie isolée ; ceci pourrait être lié à un effet dominant négatif des protéines mutées.
Des mutations du transporteur GLUT1 ont été décrites, mais celles-ci semblent uniquement responsables de crises comitiales dues à une hypoglycorachie. Cependant, les publications ne font pas état de la recherche spécifique d’une glycosurie. Ces mutations sont généralement présentes à l’état hétérozygote.
Réabsorption du phosphate :
Comme le glucose, le phosphate est réabsorbé quasi exclusivement dans le tubule proximal, mais la réabsorption du phosphate filtré n’est pas nécessairement totale. La quantité de phosphate réabsorbée dépend des apports digestifs et des besoins de l’organisme ; elle varie au cours de la vie, plus importante chez l’enfant lors de la croissance que chez l’adulte.
La réabsorption de phosphate au pôle apical de la cellule à partir de l’urine primitive est un phénomène actif qui nécessite la présence de sodium. Trois transporteurs de phosphate ont été identifiés dans le tubule proximal : les cotransporteurs NPT1, NPT2a et NPT2c. L’importance relative de chacun de ces transporteurs dans l’homéostasie du phosphate semble varier au cours de la vie. Seul le rôle du NPT2a dans l’homéostasie du phosphate a été clairement établi chez l’homme. Le mécanisme par lequel le phosphate quitte la cellule à son pôle basolatéral n’est encore qu’imparfaitement compris. Récemment, la physiopathologie de plusieurs causes héréditaires de fuites rénales de phosphate a été identifiée.
Mutations du transporteur NPT2a :
Des mutations responsables d’une diminution de la fonction du transporteur NPT2a ont été identifiées chez l’homme. Les patients porteurs de ces mutations souffrent de lithiases rénales calciques récidivantes et/ou de déminéralisation osseuse.
L’exploration met en évidence une hypophosphatémie due à une baisse de la capacité des reins à réabsorber le phosphate. Ce déficit est objectivé par le calcul du Tm du phosphate, que l’on obtient à partir de la phosphatémie, de l’excrétion fractionnelle de phosphate et du nomogramme de Walton et Bijvoet.
Les concentrations plasmatiques d’hormone parathyroïdienne et de calcium chez ces patients sont normales. La calcitriolémie est dans les valeurs normales hautes ou augmentée, et s’explique par l’hypophosphatémie. La calciurie est souvent élevée et reflète l’augmentation de l’absorption digestive de calcium induite par le calcitriol. L’invalidation du transporteur NPT2a chez la souris conduit à un phénotype proche de celui observé chez l’homme. La physiopathologie de la formation des lithiases et de la déminéralisation osseuse au cours de ces pathologies a été discutée dans un article récent.
L’invalidation de la protéine adaptatrice NHERF1 chez la souris conduit à un phénotype proche de celui observé chez les souris invalidées pour NPT2a. On observe dans ce modèle une diminution de l’expression du NPT2a à la surface des cellules tubulaires proximales rénales. Il est vraisemblable que des mutations de la protéine NHERF1 puissent être responsables de fuites rénales de phosphate chez l’homme, bien que celles-ci n’aient pas encore été publiées.
Mutations du canal chlore ClC5, maladie de Dent, lithiases rénales liées à l’X (OMIM 300009) :
Cette pathologie associe des lithiases rénales calciques, une néphrocalcinose évoluant vers l’insuffisance rénale, une hypophosphatémie due à un défaut de réabsorption tubulaire proximale du phosphate, une augmentation du calcitriol plasmatique, une hypercalciurie, une protéinurie de faible poids moléculaire touchant particulièrement la retinol binding protein et la b2-microglobuline, et parfois une glycosurie ou une aminoacidurie.
Un rachitisme est présent chez certains individus. Cette pathologie est due à une mutation inactivatrice dans le canal chlore ClC5, exprimée dans les endosomes des cellules tubulaires proximales. Les mécanismes par lesquels ces mutations conduisent à des anomalies tubulaires proximales sont encore en partie hypothétiques. L’absence de canal chlore dans les endosomes empêcherait leur acidification par une H+/ATPase, les protons ne pouvant être transportés qu’avec un anion. Ce blocage de la fonction des endosomes empêcherait l’endocytose par le tubule proximal des protéines filtrées dans le glomérule. La fuite rénale de phosphate est due à un défaut d’expression du transporteur NPT2a au pôle apical des cellules.
Cette protéine se trouve localisée dans des vésicules intracellulaires.
Les explications de cette anomalie restent hypothétiques.
Les mécanismes de l’hypercalciurie sont encore moins bien compris et sont peut-être multiples : défaut de réabsorption proximal du fait d’une moindre réabsorption d’ions chlore ; rôle du ClC5 dans l’anse de Henlé ou le tubule distal ; augmentation de l’absorption digestive de calcium conséquence de l’augmentation du calcitriol circulant…
Le gène codant ClC5 est situé sur le chromosome X et la transmission de l’anomalie est effectivement liée au chromosome X. Les femmes hétérozygotes peuvent avoir une protéinurie de bas poids moléculaire, et parfois une néphrocalcinose et une insuffisance rénale.
Tous les patients présentant le tableau décrit ci-dessus n’ont pas de mutation dans le gène codant ClC5, et il est à peu près certain que ce syndrome est hétérogène et peut-être dû à des mutations dans d’autres gènes.
Défauts de réabsorption tubulaire de phosphate secondaire à un facteur extrarénal :
L’hormone parathyroïdienne n’est pas le seul facteur modulant la réabsorption de phosphate par le tubule proximal. Le fibroblast growth factor 23 (FGF-23) est un de ces facteurs récemment identifiés. Il diminue l’expression du NPT2a à la surface des cellules tubulaires proximales, inhibe fortement la synthèse et stimule la dégradation du calcitriol. Une surexpression ou un gain d’activité de ce facteur entraînent ainsi une fuite rénale de phosphate et une hypophosphatémie n’induisant pas d’augmentation du calcitriol plasmatique. On observe ce tableau au cours des rachitismes hypophosphatémiques autosomiques dominants (autosomic dominant hypophosphatemic rickets [ADHR], OMIM 193100) dus à une mutation dans le gène codant FGF-23 situé sur le chromosome 12. Ces mutations pourraient stabiliser le FGF-23 circulant en le rendant résistant à une dégradation enzymatique ou être responsables d’un gain d’affinité pour son récepteur qui n’a pas encore été identifié. Le diagnostic est généralement porté au cours de l’enfance devant un rachitisme hypophosphatémique. Chez l’adulte, un tableau proche peut être observé, associant une déminéralisation osseuse de type ostéomalacique, une hypophosphatémie avec baisse du Tm du phosphate et un syndrome polyalgique. Ce tableau, acquis, est dû à une hypersécrétion de FGF-23 d’origine tumorale. La tumeur, le plus souvent bénigne (hémangiopéricytome en particulier), est parfois difficile à localiser. Le tableau régresse totalement après exérèse de la tumeur.
Il existe également un rachitisme hypophosphatémique lié au chromosome X. Cette pathologie, identique à l’ADHR sur le plan clinique et biologique, est due à une mutation dans un gène codant une protéine, PHEX, dont une des fonctions serait de participer à la dégradation du FGF-23 circulant.Le gène codant PHEX est situé sur le chromosome X. Ces mutations auraient donc pour conséquence une diminution de l’activité de PHEX : une accumulation de FGF-23 dans le plasma de ces patients a effectivement été rapportée.
Réabsorption d’acides aminés :
Le tubule proximal est le lieu quasi exclusif de réabsorption des acides aminés. Il existe différents types de transporteurs qui généralement permettent la réabsorption de plusieurs acides aminés aux propriétés voisines.
Cystinurie :
La cystinurie, à ne pas confondre avec la cystinose, est une pathologie qui se révèle par la survenue de calculs rénaux de couleur jaunâtre, riches en soufre du fait de leur forte teneur en cystéine. La cystéine (et la cystine qui est un dimère de cystéine) étant un acide aminé peu soluble en milieu aqueux, un excès d’élimination urinaire entraîne sa précipitation. La cystinurie est la cause la plus fréquente d’aminoacidurie. Elle touche environ un individu sur 7 000 et s’accompagne d’une élimination accrue d’acides aminés dibasiques, lysine, arginine, ornithine, qui utilisent les mêmes voies de transport. La cystinurie est une pathologie hétérogène. Trois formes de cystinurie ont été définies sur des données biologiques. Dans la cystinurie de type I, l’aminoacidurie est normale chez les hétérozygotes, alors qu’elle est modérément élevée dans les formes II et III. La cystinémie sanguine après charge orale en cystine n’augmente que dans la forme III. Deux mutations sur deux gènes distincts mais concourant à une même fonction ont été identifiées à ce jour. La cystinurie de type I est due à une mutation d’une des sous-unités du transporteur rBAT/SLC3A1, dont le gène est localisé sur le chromosome 2 (OMIM 104614). La cystinurie qui n’est pas de type I (types II et III, OMIM 600918) est due à une mutation d’une autre sousunité du transporteur, dont le gène est situé sur le chromosome 19. Toutes ces mutations sont responsables d’une diminution d’activité du transporteur hétérodimérique.
La prévention des lithiases consiste à assurer une diurèse abondante, à alcaliniser l’urine (pH > 7,5) avec du bicarbonate de sodium ou du citrate de potassium, et à adjoindre éventuellement de la D-pénicillamine afin d’améliorer la solubilisation de la cystéine.
Cystinose :
La cystinose (OMIM 219800) est due à une mutation d’un transporteur de cystine, la cystinosine, exprimé dans la membrane du lysosome. Le dysfonctionnement de ce transporteur entraîne l’accumulation de cystine dans les cellules, en particulier rénales. Une atteinte tubulaire proximale se traduisant par un syndrome de Fanconi complet est souvent au premier plan. L’atteinte rénale évolue vers l’insuffisance rénale. Grâce à la dialyse et à la transplantation rénale, l’espérance de vie de ces patients s’est accrue, et des signes de surcharge dans d’autres organes apparaissent : pancréas, thyroïde, gonades, oeil, cerveau, muscles, aorte…
Il s’agit d’une pathologie de transmission autosomique récessive, mais une augmentation de la concentration en cystine dans les leucocytes a été observée chez les hétérozygotes. En France, la fréquence de cette maladie est plus forte en Bretagne (1/26 000) que dans le reste du pays.
Il existe des formes de cystinose à début tardif, dans l’adolescence. Dans ces formes, généralement, l’atteinte rénale ne se traduit pas par un syndrome de Fanconi mais par un syndrome glomérulaire évoluant vers l’insuffisance rénale. Il existe également des formes de cystinose sans atteinte rénale.
Les différences de phénotype semblent dépendre de la mutation.
Le traitement repose sur le régime, l’utilisation de cystamine et la transplantation. Un diagnostic prénatal est disponible.
Autres causes rénales d’aminoacidurie héréditaire :
Maladie de Hartnup :
Une mutation dans le cotransporteur d’acides aminés neutres et de sodium a récemment été rendue responsable de la maladie d’Hartnup (OMIM 234500). Cette affection autosomique récessive associe à des degrés variables des signes cutanés rappelant la pellagre, une ataxie cérébelleuse, une psychose, une aminoacidurie touchant les acides aminés neutres et un défaut sélectif d’absorption digestive de ces acides aminés.
L’association d’une augmentation de l’excrétion urinaire de lysine, d’ornithine et d’arginine sans augmentation de la cystinurie, d’un retard de développement mental et de signes d’intolérance digestive à la lysine (diarrhée, vomissements) a été rapportée par différents auteurs. Cette pathologie semble plus fréquente en Finlande. Des mutations dans le gène SLC7A7, qui code une sous-unité du transporteur basolatéral de la lysine, ont été identifiées et rendues responsables de la maladie.
Une aminoacidurie touchant sélectivement le glutamate et l’aspartate, s’accompagnant d’atteintes neurologiques, a été décrite (voir OMIM 222730 et 133550), mais aucune anomalie du transporteur de ces acides aminés dans le rein n’a été identifiée.
Syndrome de Lowe :
Le syndrome de Lowe, ou syndrome oculo-cérébro-rénal (OMIM 309000), associe une aminoacidurie, une acidose hyperchlorémique, un défaut de production rénale d’ammonium, une phosphaturie augmentée, un rachitisme résistant à la vitamine D, une insuffisance rénale, un retard mental, une cécité, un nystagmus, une hydrophtalmie, une cataracte, un retard staturopondéral. La transmission est liée au chromosome X. La mutation touche un gène codant une lipide phosphatase permettant la conversion du phosphatidylinositol 4,5-biphosphate en phosphatidyl 4-phosphate. Le déficit d’activité de cette enzyme aboutit à l’accumulation de phosphatidylinositol 4,5-biphosphate et à sa toxicité.
Aminoaciduries de causes diverses :
Les causes d’aminoacidurie touchant tous les acides aminés, et non une seule classe, sont nombreuses et traduisent une atteinte toxique du tubule proximal (maladie de surcharge, toxicité…). Elles sont généralement associées à d’autres dysfonctionnements tubulaires.
Une augmentation de l’excrétion urinaire sélective d’un ou de quelques acides aminés en dehors de toute tubulopathie peut également être observée au cours d’anomalies métaboliques touchant les voies de synthèse ou de dégradation de ces acides aminés.
Anomalies de réabsorption des bicarbonates :
Contrairement aux substances décrites ci-dessus, l’équilibre acide-base implique plusieurs segments tubulaires. Plus de 80 % des bicarbonates filtrés sont réabsorbés dans le tubule proximal grâce à un processus complexe qui nécessite la coordination de plusieurs étapes. Les protons sont sécrétés dans la lumière tubulaire par l’échangeur sodium-proton NHE3 (pour deux tiers) et par une proton-ATPase pour un tiers. Les ions H+ se combinent aux bicarbonates pour former du gaz carbonique ; cette réaction est catalysée par l’anhydrase carbonique de type IV exprimée au pôle apical des cellules. Le gaz carbonique diffuse dans la cellule selon son gradient de pression et se lie à des molécules d’eau sous l’effet de l’anhydrase carbonique cytoplasmique de type II. Au pôle basolatéral de la cellule, le bicarbonate est sécrété dans l’interstitium grâce à un cotransporteur sodium bicarbonate NBC1 (SLC4A4) qui transporte trois ions bicarbonates avec un ion sodium.
Les bicarbonates qui n’ont pas été réabsorbés dans le tubule proximal sont réabsorbés dans l’anse de Henlé et dans le canal collecteur suivant un processus analogue (cf. infra).
Les acidoses tubulaires proximales se caractérisent par une diminution de la capacité maximale du tubule proximal à réabsorber les bicarbonates, ce qui se traduit par une diminution du seuil d’apparition des bicarbonates dans les urines ou Tm des bicarbonates. Ce type d’acidose n’est pas dû à un défaut d’acidification des urines, mais à une perte rénale de bicarbonate.
Cependant, à l’état basal, les urines ne contiennent pas de bicarbonates car la valeur de la bicarbonatémie est inférieure à la valeur du Tm/DFG (capacité de réabsorption des bicarbonates/débit de filtration glomérulaire) ; une bicarbonaturie n’apparaît que si le sujet est chargé en bicarbonate. Le pH urinaire est acide en conditions basales. La baisse du Tm des bicarbonates peut être objectivée par une charge en bicarbonate par voie intraveineuse. Deux formes principales d’acidoses tubulaires proximales, encore appelées acidoses rénales de type 2, ont été décrites, une forme autosomique récessive et une forme probablement autosomique dominante.
Acidoses tubulaires proximales isolées (type 2) :
La forme autosomique récessive (OMIM 604278) est due à une mutation du cotransporteur basolatéral sodium-bicarbonate NBC1/SLC4A4 dont le gène se situe sur le chromosome 4. Au plan clinique, cette acidose s’associe à une cataracte, un glaucome bilatéral et une kératopathie en bandes. Ces signes oculaires s’expliquent par l’expression de NBC1/SLC4A4 dans la cornée, le cristallin et le trabeculum. Il existe des isoformes pancréatique et cardiaque de NBC1 dues à un épissage alternatif.
Une forme d’acidose tubulaire proximale à transmission probablement autosomique dominante (OMIM 179830) a été décrite chez l’homme. La cause de cette pathologie est inconnue.
Une mutation touchant le gène codant de NHE3 pourrait être responsable de cette maladie, les souris invalidées pour ce gène ayant un phénotype proche de celui des patients.
Cependant, à ce jour, aucune mutation du NHE3 n’a été identifiée chez l’homme.
Acidose tubulaire mixte proximale et distale (type 3) (OMIM 259730) :
Cette pathologie se manifeste tôt dans l’enfance, associant un retard mental, des calcifications cérébrales, une ostéopétrose, parfois des fractures, une acidose rénale mixte à la fois proximale (baisse du Tm des bicarbonates) et distale (défaut de sécrétion de protons). Il s’agit d’une maladie à transmission autosomique récessive due à une mutation inactivatrice dans le gène codant de l’anhydrase carbonique de type 2. Les sites d’expression de cette enzyme (tubule proximal rénal, cellules intercalaires du canal collecteur et cerveau) expliquent le phénotype des patients.
Des mutations de l’anhydrase carbonique de type 4 ont été décrites (OMIM 114760). Elles sont responsables d’une rétinite pigmentaire, mais les patients ne semblent pas présenter d’acidose tubulaire proximale.
Les causes des acidoses tubulaires distales héréditaires sont présentées plus loin.
Anomalies de transport de l’acide urique (OMIM 210150) :
L’élimination rénale de l’acide urique est un processus complexe qui met en jeu à la fois des mécanismes de réabsorption et des mécanismes de sécrétion dans le tubule proximal. Quatre molécules transportant l’urate ont été décrites à ce jour, deux sont exprimées au pôle apical de la cellule rénale et deux au pôle basolatéral.
Une mutation sur un des transporteurs appelé SLC22A12/URAT1 est responsable d’un défaut de réabsorption tubulaire d’urate, entraînant une hypo-uricémie, une augmentation de l’uraturie et l’apparition de lithiases rénales d’acide urique.
SLC22A12/URAT1 est un cotransporteur urate/anion exprimé au pôle apical de la cellule tubulaire proximale qui permet la réabsorption d’urate. Les excrétions fractionnelles d’acide urique, normalement comprises entre 5 et 10 %, peuvent atteindre 95 % chez ces patients. Des épisodes d’insuffisance rénale aiguë faisant suite à un effort intense ont été rapportés.
Les inhibiteurs de la sécrétion (pyrazinamide) et les inhibiteurs de la réabsorption tubulaire d’acide urique (probénécide) ne modifient pas ou peu la clairance élevée de l’acide urique. Les sujets présentant ces anomalies sont homozygotes pour la mutation ; cependant, les sujets hétérozygotes ont un rapport urate/créatinine dans les urines plus important que des sujets non porteurs de la mutation.
Tubulopathies liées à un défaut de fonctionnement de l’anse de Henle :
L’anse de Henle est un lieu de réabsorption du sodium, du potassium, du chlore, du calcium et du magnésium. Le sodium, le potassium et le chlore sont réabsorbés par le cotransporteur Na-K-2Cl (SLC12A1) exprimé au pôle apical des cellules de l’anse. Le potassium est recyclé dans la lumière tubulaire par un canal potassique (ROM-K/Kir1,1/KCNJ1), générant une différence de potentiel transépithéliale positive dans la lumière.
Le sodium sort de la cellule au pôle basolatéral par la Na-KATPase ; l’ion chlore l’accompagne grâce à des canaux chlore (ClC-Ka et CLC-Kb) dont l’expression est régulée par la barttine.
Au pôle basolatéral de la cellule est exprimé le récepteur du calcium (CaSR), qui règle l’activité du transporteur Na-K-2Cl et du ROM-K. Le calcium et le magnésium sont réabsorbés par la voie paracellulaire sous l’effet de la différence de potentiel générée par le recyclage du potassium. Le calcium et le magnésium empruntent un canal constitué par la paracelline, protéine de la famille des claudines, qui constitue entre autres les jonctions intracellulaires.
Syndrome de Bartter :
Le syndrome de Bartter est une affection à transmission autosomique récessive se traduisant par : une hypokaliémie ; une augmentation de l’excrétion urinaire de chlore, de potassium, de sodium, de calcium, de magnésium ; une pression artérielle normale (permettant d’éliminer un hyperminéralocorticisme primaire) ; un hyperaldostéronisme avec augmentation de l’activité rénine dans le plasma ; une tendance à l’alcalose métabolique. Une néphrocalcinose peut apparaître au cours du temps. Ce tableau est proche de celui observé lors de la prise chronique de diurétiques de l’anse (furosémide, bumétanide).
Le diagnostic est généralement porté dans l’enfance ou l’adolescence. Une forme anténatale a été décrite, qui associe en plus un hydramnios, une prématurité, une polyurie postnatale, et parfois des modifications de la morphologie faciale et une augmentation des prostaglandines E2 dans le sang et l’urine.
Une entité clinique supplémentaire s’accompagnant d’une surdité de perception (neurosensorielle) a ensuite été décrite.
La physiopathologie de ce syndrome est bien connue maintenant.
Un défaut de réabsorption de sodium, de potassium et de chlore dans l’anse de Henle entraîne l’apparition d’un hyperaldostéronisme secondaire qui permet de maintenir l’homéostasie du sodium mais aggrave la perte de potassium. Le défaut de recyclage du potassium dû à la baisse de la réabsorption de sodium, potassium et chlore empêche l’apparition d’une différence de potentiel luminale positive, et donc la réabsorption de calcium et de magnésium.
Les différentes formes du syndrome de Bartter correspondent à des mutations dans des gènes variés exprimés dans l’anse de Henlé.
La forme classique et la forme anténatale sont dues à des mutations inactivatrices touchant le co-transporteur Na-K-2Cl (type1 OMIM 601678 ; 600839) situé sur le chromosome 15, le canal potassique ROM-K (type 2 OMIM 241200) localisé sur le chromosome 11, ou le canal chlore ClC-K a ou b (type 3 OMIM 607364) porté par le chromosome 1. Si la forme anténatale a initialement été associée à des mutations de ROM-K, des mutations de Na-K-2Cl et de ClCK ont ensuite été observées dans cette forme clinique.
La forme 4 (OMIM 602522), qui se caractérise par une surdité de perception, est due à une mutation inactivatrice d’une sousunité régulatrice des canaux ClC-Ka et b : la barttine. La barttine est nécessaire à un adressage membranaire correct de ces deux canaux ; la surdité s’explique par l’expression des ClC-K et de la barttine dans l’oreille interne : les deux canaux sont nécessaires au bon fonctionnement de l’oreille interne. La sévérité du tableau clinique observé dans les mutations de la barttine (retard de croissance, pertes rénales en sel importantes) reflète la perte de fonction simultanée des deux canaux chlore dans l’anse de Henle.
Un cinquième gène peut être responsable d’un syndrome de Bartter lorsqu’il est muté : il s’agit du CaSR, situé sur le chromosome 3 (OMIM 601199). La mutation dans ce cas est activatrice ; l’activation du calcium sensor est responsable d’une inhibition du canal ROM-K et du cotransporteur Na-K-2Cl qui reproduit dès lors un syndrome de Bartter. Les mutations activatrices du CaSR (cf. infra) sont responsables d’une hypocalcémie associée à une calciurie inadaptée. Les sujets sont hétérozygotes, la transmission est autosomique dominante.
Hypomagnésémie primaire avec hypercalciurie (OMIM 603959) :
Par méthode de clonage positionnel, la cause de l’hypomagnésémie hypercalciurique avec néphrocalcinose, maladie de transmission autosomique récessive, a pu être rattachée à une mutation dans un gène situé sur le chromosome 3, codant une protéine de la famille des claudines : la paracelline ou claudine 16. Cette protéine de 305 acides aminés est exprimée exclusivement dans les jonctions serrées de l’anse de Henlé et du tubule distal. Les patients présentant cette pathologie, qui peut conduire à l’insuffisance rénale, sont homozygotes ou hétérozygotes composites. Certains auteurs suggèrent que l’état hétérozygote pourrait favoriser la survenue d’une hypercalciurie et de lithiases rénales.
La paracelline est une protéine transmembranaire qui constitue, comme d’autres claudines, des canaux paracellulaires qui perméabilisent les jonctions serrées pour laisser passer de façon spécifique certaines espèces ioniques, le magnésium et le calcium pour la paracelline. Les conséquences de certaines mutations sur la fonction de la protéine ont été étudiées. Ces mutations abolissent l’interaction de la paracelline avec d’autres protéines, empêchant ainsi la constitution du canal. Les jonctions serrées deviennent imperméables au calcium et au magnésium, qui ne peuvent plus être réabsorbés dans l’anse.
Mutations du récepteur au calcium CaSR (OMIM 601199) :
Le récepteur du calcium CaSR est exprimé dans les glandes parathyroïdes où il permet le couplage de la sécrétion d’hormone parathyroïdienne à la calcémie. Mais ce récepteur est également exprimé dans différents segments du néphron où il gère entre autres la réabsorption rénale de calcium. Les mutations du CaSR modifient donc la réabsorption tubulaire. Les mutations activatrices sont responsables d’une hypocalcémie sans effondrement de la calciurie. Elles peuvent entraîner un syndrome de Bartter (cf. supra). Les mutations inactivatrices s’accompagnent d’une hypercalcémie sans hypercalciurie. Les formes homozygotes de ces mutations donnent des phénotypes sévères d’hypo- ou d’hyperparathyroïdie néonatale. La description complète de ces pathologies sort des objectifs de cet article.
Le lecteur est invité à se reporter à des revues et des travaux récents.
Tubulopathies héréditaires affectant le tubule distal :
Le tubule distal réabsorbe du sodium grâce au cotransporteur Na-Cl (SCL12A3/NCCT), dont l’activité est inhibée par les diurétiques thiazidiques, et du calcium. Contrairement à ce qui se passe dans l’anse de Henlé, le calcium est réabsorbé par voie transcellulaire par l’intermédiaire de canaux calciques appelés CaT/Ecac. La quantité de calcium réabsorbée est corrélée négativement à l’absorption de sodium, et les excrétions de calcium et de magnésium sont dissociées.
Mutations associées à une diminution de réabsorption de sodium dans le tubule distal :
Des mutations inhibitrices du transporteur SCL12A3/NCCT sont responsables d’un tableau évoquant la prise chronique de diurétique thiazidique : le syndrome de Gitelman (OMIM 263800). Ce syndrome, proche du syndrome de Bartter, s’en démarque par l’existence d’une hypocalciurie et d’une hypomagnésémie due à l’augmentation de l’excrétion urinaire de magnésium. L’association à une chondrocalcinose a été rapportée.
Le gène du SCL12A3/NCCT est localisé sur le chromosome 16 ; la transmission est autosomique récessive.
Gains de fonction du transporteur SCL12A3/NCCT :
Le pseudohypoaldostéronisme de type 2, appelé également syndrome de Gordon, se caractérise par une hyperkaliémie, une hypertension, une acidose métabolique, une baisse de la rénine et de l’aldostérone plasmatique (OMIM 145260). Tous ces troubles sont corrigés par les diurétiques thiazidiques, suggérant une hyperactivité du cotransporteur SCL12A3/NCCT. Il n’a pas été décrit de mutations activatrices du transporteur dans ce syndrome, mais des mutations dans deux gènes régulant l’activité et l’expression du SCL12A3/NCCT ont été identifiées. Les mutations affectent le gène de WNK1, présent sur le chromosome 12, et celui de WNK4, situé sur le chromosome 17. Le rôle de ces deux sérine-thréonine kinases est maintenant mieux compris. WNK4 inhibe le cotransporteur SCL12A3/NCCT dans le tubule distal et un canal potassique ROM-K dans le canal collecteur. Les mutations de WNK4 aboutissent à une perte de fonction de cette protéine, et à une augmentation d’activité du cotransporteur SCL12A3/NCCT et du canal potassique ROM-K. WNK1 est un inhibiteur de WNK4. Les mutations affectant WNK1 entraînent un gain de fonction de cette protéine, augmentant l’effet inhibiteur sur WNK4. L’acidose métabolique dans ce tableau est une conséquence de l’hyperkaliémie, qui inhibe l’ammoniogenèse dans le tubule proximal, empêchant une élimination correcte des protons.
Des études de liaison suggèrent qu’un troisième gène, localisé sur le chromosome 1, pourrait être responsable également de certaines formes de pseudohypoaldostéronisme de type 2.
Tubulopathies dues à un dysfonctionnement du canal collecteur (en dehors du diabète insipide) :
En dehors de l’équilibration du bilan de l’eau, le canal collecteur joue un rôle central dans l’homéostasie du sodium, du potassium et des protons. Le sodium est réabsorbé au pôle apical des cellules principales grâce à un canal sodique, ENaC, et sort au pôle basolatéral de la cellule grâce à la Na-K-ATPase, couplant ainsi cette réabsorption à la sécrétion d’ions potassium à travers un canal potassique apical. L’expression de toutes ces protéines est régulée par l’aldostérone. Les cellules intercalaires de type A sécrètent des protons dans la lumière tubulaire et permettent la réabsorption des bicarbonates qui n’ont pas été réabsorbés dans le tubule proximal ou dans l’anse de Henlé, grâce à l’expression d’une proton-ATPase et à un échangeur chlore-bicarbonate.
Mutations affectant le canal sodique ou ses éléments régulateurs :
Le canal sodique ENaC est constitué de trois sous-unités a, b, c, dont les gènes sont présents sur le chromosome 12 (sousunité a) et 16 (sous-unités b et c). Des mutations activatrices et inhibitrices de ces protéines ont été identifiées.
Mutations avec gain de fonction :
Les mutations activatrices touchent les sous-unités b et c. Elles sont responsables du syndrome de Liddle (OMIM 177200), qui se présente comme un tableau de pseudohyperaldostéronisme, associant une hypertension artérielle, une alcalose hypokaliémique à une aldostéronémie basse. L’amiloride et le triamtérène, inhibiteurs du canal sodique, permettent de contrôler les anomalies. La spironolactone est sans effet.
Mutations avec perte de fonction :
Les mutations inhibitrices peuvent affecter chacune des trois sous-unités du canal sodique et donnent alors un pseudohypoaldostéronisme de type 1 de transmission autosomique récessive (OMIM 264350). Il s’agit d’un syndrome sévère de perte de sel insensible aux minéralocorticoïdes. Les quantités de sodium dans l’urine, la sueur et les selles sont élevées. La kaliémie est augmentée, l’aldostéronémie et la rénine sont élevées. L’évolution est marquée par des épisodes de vomissement, d’hyponatrémie et de détresse respiratoire.
Les mutations inhibitrices du récepteur minéralocorticoïde donnent un tableau de pseudohypoaldostéronisme de type 1 proche du précédent mais moins sévère, de transmission autosomique dominante (OMIM 177735).
Mutations affectant des enzymes exprimées dans le canal collecteur :
Compte tenu des concentrations relatives des minéralo- et glucocorticoïdes et des affinités respectives du récepteur minéralocorticoïde pour ces espèces, ce récepteur dans le canal collecteur devrait en permanence être occupé par les glucocorticoïdes.
La spécificité de l’action des minéralocorticoïdes est donnée par l’expression d’une enzyme, la 11-b-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (gène localisé sur le chromosome 16), qui convertit le cortisol en cortisone et dont l’affinité pour le récepteur minéralocorticoïde est très faible. Des mutations inhibitrices de cette enzyme sont responsables d’une stimulation permanente des récepteurs minéralocorticoïdes par les glucocorticoïdes, donnant lieu à un syndrome d’excès apparent de minéralocorticoïdes responsable d’une hypertension avec hypokaliémie, rénine et aldostérone basses (OMIM 218030).
Acidoses tubulaires distales :
Ces acidoses se caractérisent par un défaut de sécrétion des protons dans le canal collecteur. Elles sont dues à des mutations dans différentes sous-unités des transporteurs de protons (proton-ATPases) ou dans des transporteurs de bicarbonate (échangeur chlore-bicarbonate).
Le tableau d’acidose métabolique est généralement patent à l’état basal. Une épreuve d’acidification ou de charge en bicarbonate permet éventuellement de démasquer les troubles.
Ces épreuves n’ont d’intérêt qu’en absence d’insuffisance rénale.
Acidoses tubulaires distales autosomiques récessives :
Deux formes ont été décrites. La première s’accompagne d’une surdité de perception (OMIM 267300). Elle est due à une mutation sur le gène d’une sous-unité (ATP6B1) d’une proton-ATPase situé sur le chromosome 2, exprimé dans l’oreille interne et dans le canal collecteur. La seconde ne s’accompagne pas de surdité (OMIM 602722). Elle est due à une mutation sur le gène d’une autre sous-unité de la proton-ATPase (ATP6N1B) localisé sur le chromosome 7. Des pertes de l’audition au cours de l’évolution ont été décrites dans cette dernière forme. Outre l’acidose, qui nécessite un apport alcalin, ces patients peuvent présenter des lithiases rénales et une évolution vers l’insuffisance rénale.
Acidose tubulaire distale autosomique dominante (OMIM 179800) :
Ce type d’acidose est dû à une mutation inhibitrice de l’échangeur chlore-bicarbonate (SLC4A1) basolatéral identifié comme faisant partie des protéines de la bande 3 du globule rouge. Les isoformes rénales et érythrocytaires sont codées par le même gène, mais à partir de promoteurs différents.
Certaines mutations sont ainsi responsables d’anomalies de la forme du globule rouge (sphérocytose). Le gène est localisé sur le chromosome 17.
