Complications de l’insuffisance rénale chronique

Hypoplasie médullaire :

L’anémie est constante au cours de l’insuffisance rénale chronique (IRC), à l’exception de la polykystose.

Elle s’aggrave parallèlement à la diminution de la filtration glomérulaire. La cause principale en est l’hypoplasie médullaire, conséquence de l’hyposécrétion rénale d’érythropoïétine (EPO) ; les autres mécanismes sont accessoires : carences diverses, hémolyse chronique, inhibiteurs plasmatiques de l’érythropoïèse, fibrose médullaire dans les grandes hyperparathyroïdies secondaires. En particulier, les conséquences d’une érythropoïèse ralentie peuvent être majorées par des facteurs carentiels : déficit en folates et/ou vitamine B12, surtout carence martiale presque constante à un stade avancé de l’IRC. Elle peut être due à un saignement digestif occulte ou, chez la femme, aux ménométrorragies fréquentes, mais traduit souvent l’insuffisance des apports alimentaires et de l’absorption intestinale du fer. Un mécanisme hémolytique peut aussi contribuer à aggraver l’anémie. Il s’agit d’une hémolyse extracorpusculaire chronique liée à l’accumulation dans le plasma de moyennes molécules dont certaines ont été identifiées. Enfin, certaines « toxines urémiques » sont des inhibiteurs de l’érythropoïèse : diverses moyennes molécules ainsi que spermine et PTH ont été incriminées.

En l’absence ou après correction des carences éventuellement associées, l’anémie de l’IRC se présente donc comme normochrome, normocytaire, normosidérémique et peu régénérative. La moelle est pauvre, reflétant le déficit en EPO. L’apparition de l’EPO humaine recombinante (rHu-EPO) a confirmé le rôle central de l’EPO : en effet, l’anémie de l’IRC peut toujours être corrigée par ce traitement, à condition que les stocks ferriques soient corrects et qu’il n’existe pas de pathologie inflammatoire intercurrente ni de surcharge aluminique, susceptibles d’interférer avec le métabolisme du fer.

L’EPO est une hormone glycoprotéique appartenant aux colony stimulating factors (CSF) ou facteurs de croissance hématopoïétiques. Elle est synthétisée par le foie au cours de la vie foetale, le rein prenant le relais dès la naissance. Le site exact de la sécrétion a été récemment l’objet de controverses puisque avec des techniques comparables d’hybridation in situ, l’origine de l’EPO a été localisée tantôt dans l’endothélium des capillaires tubulaires, tantôt dans le tissu interstitiel. L’épithélium kystique ou cancéreux est aussi capable d’en synthétiser. Il existe une production basale d’EPO par le rein, mais cette sécrétion est modulée par l’hypoxie sans qu’on connaisse la localisation exacte du système de mesure de l’oxygène tissulaire.

Contrairement aux autres facteurs hématopoïétiques, l’EPO est spécifique de la différenciation des précurseurs érythroïdes et agit peu sur les autres lignées, sauf sur la lignée mégacaryocytaire (elle potentialise la croissance in vitro des colonies CFU-méga [colony forming unit]). Au cours de la différenciation de la lignée érythroblastique, les cellules primitives BFU-E (burst forming unit erythroid) sont peu sensibles à l’EPO ; c’est au stade suivant de CFU-E que l’EPO joue un rôle critique, puisqu’en l’absence d’hormone, les CFU-E sont incapables de se différencier en érythroblastes et meurent par apoptose. Les récepteurs ont été identifiés à la surface des cellules érythroblastiques et mégacaryocytaires par fixation de l’hormone marquée. La molécule d’EPO a été purifiée par Miyake en 1977 à partir d’urines de patients anémiques.

Ultérieurement, le gène a pu être cloné ; il est localisé chez l’homme sur le chromosome 7. La protéine initiale de 193 acides aminés perd un peptide signal de 27 acides aminés lors de la sécrétion de l’hormone, qui comporte donc 166 acides aminés.

L’EPO native est fortement glycosylée, ce qui l’empêche d’être rapidement catabolisée par le foie ; c’est pourquoi la protéine recombinante est toujours produite dans des systèmes cellulaires de mammifères.

Le traitement par rHu-EPO a transformé la vie des insuffisants rénaux. Il fait disparaître les signes fonctionnels de l’anémie, transforme l’état nutritionnel de patients fréquemment anorexiques, améliore les troubles du sommeil et la tendance dépressive de certains patients et augmente la libido. L’effet est particulièrement bénéfique sur le plan cardiovasculaire, même en l’absence de coronaropathie, puisqu’on observe un ralentissement du rythme cardiaque et surtout une régression de la cardiomégalie avec, en échographie, diminution des diamètres endocavitaires et amélioration des paramètres contractiles.

Ce traitement n’est toutefois pas dépourvu d’effets secondaires, au premier rang desquels l’aggravation ou la réapparition d’une hypertension artérielle dont l’origine est multifactorielle : l’élévation de la viscosité plasmatique augmente les résistances vasculaires ; l’adaptation de la fréquence et du débit cardiaque à l’élévation du contenu en oxygène serait déficiente ; l’EPO exercerait un effet vasoconstricteur à la fois indirect, en augmentant le tonus sympathique et en interférant avec la sécrétion

endothéliale de différents facteurs vasomoteurs tel l’oxyde nitrique, et direct par élévation du contenu calcique des cellules musculaires lisses. À cela peut s’ajouter, pour les patients en dialyse, l’augmentation des prises de poids interdialytiques liée à la reprise de l’appétit, à l’origine d’un moins bon contrôle de l’hydratation.

Une augmentation de fréquence des thromboses de la voie d’abord vasculaire a été observée chez les hémodialysés au cours de certaines études. Ces données sont discutées. Ces thromboses seraient dues essentiellement à l’augmentation rapide de la viscosité sanguine. Toutefois des modifications des protéines plasmatiques de la coagulation ont été rapportées : il semble que la fraction libre de la protéine S s’abaisse transitoirement durant les premières semaines de traitement. Enfin, le rôle de stimulateur endothélial de l’EPO, encore mal connu, est indiscutable ; en particulier, elle favorise la synthèse de thromboxane A2 par la cellule endothéliale. En dehors des fistules artérioveineuses, il n’a pas été rapporté d’effet thrombogène de l’EPO. Des cas d’ischémie critique des membres inférieurs ont été observés chez des patients artéritiques, surtout des diabétiques porteurs de lésions artérielles distales non pontables (observations personnelles). Néanmoins l’amélioration de l’oxygénation tissulaire pourrait compenser et même primer le ralentissement du flux sanguin et l’augmentation des résistances vasculaires périphériques.

Chez les hémodialysés, les craintes quant à une moindre qualité d’épuration secondaire à l’augmentation de la viscosité et à la réduction du volume plasmatique étaient excessives et l’introduction de l’EPO n’a pas notablement modifié les stratégies de traitement. Si une majoration de l’azotémie, de la kaliémie et de la phosphorémie peut être observée initialement, elle est due à la reprise de l’appétit chez des patients asthéniques et dénutris. Chez les patients non dialysés, l’instauration du traitement n’entraîne pas de détérioration des clairances.

L’EPO était initialement administrée par voie intraveineuse à raison de trois injections par semaine à la fin des séances d’hémodialyse. Au cours des premières années d’utilisation, différentes études ont montré que l’administration sous-cutanée avait un meilleur rapport coût-efficacité, permettant de réduire les doses en raison d’un étalement des concentrations sériques. Le traitement comporte une phase d’attaque de 6 à 8 semaines, à l’issue desquelles la dose initiale, généralement de l’ordre de 50 unités/kg, est progressivement diminuée dès que l’hémoglobine atteint 10 à 11 g/L. Le niveau d’hémoglobine recherché varie selon le terrain (existence ou non d’un angor, âge, activité physique…etc), mais au cours des dernières années, la tendance a été plutôt à l’élévation de ce plateau, le bénéfice fonctionnel et cardiovasculaire paraissant significativement plus important avec des chiffres d’hémoglobine de l’ordre de 12 g.

Leucocytes et plaquettes. La lignée leucocytaire est beaucoup moins touchée par l’IRC. Même si le chiffre de leucocytes est fréquemment à la limite inférieure de la normale, une leucopénie franche est exceptionnelle en dehors de certaines pathologies.

En revanche, les fonctions leucocytaires sont modifiées (cf infra).

En ce qui concerne les plaquettes, il n’y a pas de thrombopénie mais les chiffres se situent dans les zones basses de la normale. Il existe, comme on va le voir, des anomalies des fonctions plaquettaires.

Troubles de l’hémostase :

La tendance hémorragique des insuffisants rénaux est connue de longue date et avant l’apparition des moyens de dialyse, elle faisait partie du cortège de manifestations cliniques marquant l’entrée du patient dans la phase terminale de l’IRC. Outre leur signification pronostique, les hémorragies, en particulier digestives, étaient fréquemment à l’origine du décès. Grâce à une prise en charge en dialyse suffisamment précoce, les manifestations hémorragiques sont devenues rares et beaucoup moins spectaculaires. Le risque hémorragique n’a cependant pas disparu, comme on peut s’en rendre compte à l’occasion de biopsies ou d’interventions chirurgicales.

Les anomalies sont complexes. Elles concernent essentiellement l’hémostase primaire, aussi la normalité des tests plasmatiques de coagulation habituellement observée n’exclut pas un risque hémorragique qui ne peut être dépisté que par la mesure du temps de saignement (TS). Celui-ci est fréquemment allongé chez les patients très anémiques, la diminution de la viscosité sanguine et l’accélération de la vitesse circulatoire entravant la formation du clou hémostatique ; la correction de l’anémie par transfusion ou par l’EPO suffit le plus souvent à corriger cette anomalie.

Les fonctions plaquettaires sont perturbées. On observe une diminution de l’adhésion, de l’agrégation et de la production de facteur III plaquettaire. De multiples travaux ont mis en évidence une diminution de l’agrégabilité en présence d’ADP (acide adénosine diphosphorique), de collagène et de ristocétine, alors que les récepteurs au facteur de von Willebrand ont été trouvés intacts. L’effet inhibiteur du plasma urémique a été évidemment attribué aux « toxines urémiques », mais aussi à la PTH dont l’effet inhibiteur sur l’agrégation a été démontré in vitro, et qui est responsable d’une augmentation du contenu plaquettaire en ions Ca 2+ qui serait corrigée par l’administration de 1,25 (OH)2D3 ; d’autres explications font appel à un déséquilibre de sécrétion des dérivés de l’acide arachidonique, thromboxane A2 et prostacycline.

Les protéines plasmatiques de la coagulation ont été largement étudiées, en premier lieu le facteur von Willebrand dont la concentration serait abaissée au sein des plaquettes, mais normale et même élevée dans le plasma. La molécule présenterait en revanche des anomalies fonctionnelles liées à des modifications structurales avec absence de certains multimères. Les autres facteurs plasmatiques « classiques » de la coagulation sont habituellement considérés comme normaux. Il n’y a, en particulier, pas d’anomalie du fibrinogène ni de son récepteur, le complexe plaquettaire GP IIb-IIIa. Les données concernant l’activité fibrinolytique sont contradictoires ; peut-être est-elle légèrement accrue en dépit de concentrations antigéniques normales des activateurs.

Les inhibiteurs physiologiques de la coagulation ont été largement étudiés ces dernières années. Des résultats très discordants ont été rapportés concernant l’antithrombine III ainsi que la protéine S. Ces discordances peuvent s’expliquer par les différentes méthodes utilisées, dosage de l’antigène ou détermination de son activité biologique, et d’autre part par de possibles anomalies de liaison à la protéine porteuse, seule la fraction libre étant active. Si toutefois il existe des anomalies dans ce système, elles ne sauraient jouer un rôle prohémorragique ; au contraire, une diminution de l’activité biologique de ce système procoagulant pourrait être à l’origine de certains épisodes thrombotiques inexpliqués, situation paradoxale qui n’est pas exceptionnelle chez les IRC.

Les travaux récents ont souligné l’importance de la paroi vasculaire. Certaines études ont mis en évidence un déséquilibre sécrétoire avec excès de formation de prostacycline qui paraît en fait jouer un rôle accessoire, les travaux plus récents ayant montré au contraire une hyperproduction de thromboxane B2 et d’endothéline I. L’activateur plasmatique du plasminogène tissulaire et l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène tissulaire seraient normaux.

Les conséquences cliniques de ces anomalies de l’hémostase se résument le plus souvent à une tendance hémorragique accrue au cours des interventions chirurgicales. Les anticoagulants ne sont pas contre-indiqués, en particulier au cours des séances d’hémodialyse, mais aussi au long cours en cas de nécessité. Lorsqu’il existe un allongement très important du TS ou une complication hémorragique, la première mesure à prendre est la correction de l’anémie par l’EPO, ou en cas d’urgence par transfusion.

Dans les rares cas où l’allongement du TS persiste, par analogie avec la maladie de Willebrand ont été proposés les estrogènes, l’administration de cryoprécipités maintenant abandonnée, enfin le dDAVP (1-désamino-8-D-arginine vasopressine) qui est capable de relarguer les polymères de facteur Willebrand à partir de leurs sites de stockage endocellulaires. Le dDAVP, efficace en quelques heures, est pour cette raison préféré aux estrogènes dont le délai d’action est de plusieurs jours ; toutefois l’épuisement de son effet lors d’administration itérative doit le faire réserver à l’encadrement de procédures invasives.

Déficit immunitaire de l’insuffisance rénale chronique :

Il constitue un état d’immunodéficience modérée.

Les infections sont indiscutablement plus fréquentes. Actuellement supplantées par les complications cardiovasculaires, elles représentaient autrefois la première cause de mortalité chez les patients hémodialysés. La susceptibilité aux infections bactériennes est la conséquence des altérations des fonctions leucocytaires.

Les polynucléaires neutrophiles ont une production de radicaux libres augmentée ; l’activité oxydative, la consommation du glucose, les capacités de chimiotactisme, d’adhérence et de phagocytose sont abaissées. Différents composés présents dans le plasma urémique ont été incriminés : chloramines, radicaux libres, p-crésol.

Récemment plusieurs polypeptides capables d’inhiber les fonctions leucocytaires ont été isolés à partir d’ultrafiltrat de plasma urémique : le granulocyte inhibitory protein ou GIP I et II, et le polymorphonuclear leukocytes degranulation inhibitory protein ou DIP. Le GIP I présente des analogies avec les chaînes légères d’immunoglobulines, le GIP II avec la bêta-2 microglobuline et le DIP avec l’angiotensine. Des mono- et dimères de chaînes légères kappa et lambda extraites du plasma de patients dialysés auraient un effet inhibiteur sur différentes fonctions leucocytaires. Les fonctions monocytaires, présentation des antigènes et activité phagocytaire, sont atteintes de même que la production de cytokines. La proportion de lymphocytes T est normale chez l’IRC, en dépit parfois d’une lymphopénie modérée, et la répartition des sous-populations lymphocytaires T est normale. Cependant, les perturbations de l’immunité cellulaire sont connues de longue date, par exemple l’allongement de la survie des homogreffes cutanées expérimentales ou, en clinique, une meilleure tolérance d’allogreffe et la fréquente anergie cutanée à différents antigènes. Ces perturbations immunitaires peuvent être aggravées par la dénutrition, améliorées par la dialyse. Elles correspondent à des anomalies des fonctions cellulaires T qui sont reproduites in vitro lorsque l’on met les lymphocytes au contact du plasma urémique, bien que ce dernier ne soit pas cytotoxique vis-à-vis des lymphocytes.

Une hyperactivité des cellules T suppressives a été évoquée. Il a été montré plus récemment que les insuffisants rénaux présentent un déficit de sécrétion d’interleukines 2 (IL2) dû à une préactivation des cellules T résultant en une adsorption excessive des molécules d’IL2 sur un nombre anormalement élevé de récepteurs. L’immunité humorale est inconstamment et moins profondément déprimée que l’immunité cellulaire. Le nombre de cellules B et l’effectif des différentes sous-populations est diminué ; les taux d’immunoglobulines sériques sont normaux mais la réponse anticorps a été parfois trouvée diminuée.

Une surcharge en fer associée à l’IRC apparaît comme un facteur majeur d’infection.

L’hémosidérose concerne essentiellement les patients hémodialysés, encore que la fréquence en ait beaucoup diminué depuis l’apparition de l’EPO. Il reste cependant nombre de patients polytransfusés et/ou soumis à une administration parentérale excessive de fer.

L’incidence des bactériémies est trois fois plus fréquente chez les patients dont la ferritine est supérieure à 1 000 mg/L. Ces patients ont une réponse granulocytaire insuffisante qui peut se normaliser après réduction de la surcharge ferrique sous l’effet de l’EPO et éventuellement de saignées. La diminution de la ferritine plasmatique s’accompagne d’une amélioration de la phagocytose. La correction de l’anémie par elle-même améliore d’ailleurs directement les fonctions granulocytaires, de même que d’autres fonctions immunitaires : répartition des sous-populations lymphocytaires, production de cytokines, réponse humorale en particulier après vaccination. D’autres mécanismes contribuent à la dépression immunitaire, en particulier l’accumulation d’éléments tels que le cadmium, le mercure et le cuivre, mais surtout la déplétion en zinc et le déficit en 1,25 (OH)2D3, qui a des récepteurs sur les monocytes et les lymphocytes T et B et se comporte comme une cytokine vis-à-vis des monocytes et des macrophages. Enfin, la malnutrition est fréquente dans la population des hémodialysés et une hypoalbuminémie significative apparaît corrélée à un risque élevé d’infection.

Chez les patients traités par hémodialyse ou dialyse péritonéale, les infections bactériennes sont très souvent staphylococciques. Le portage nasal de Staphylococcus aureus est plus fréquent chez ces patients que dans le reste de la population. Une prophylaxie locale au long cours semble pouvoir diminuer le risque d’infections à staphylocoque de la voie d’abord vasculaire chez l’hémodialysé, ou de péritonite chez les patients en dialyse péritonéale.

La réponse vaccinale est habituellement diminuée au cours de l’IRC avancée. La réponse à la vaccination contre l’hépatite B a été particulièrement étudiée : même en utilisant les vaccins recombinants actuellement disponibles, le pourcentage de patients répondeurs chez les IRC est moindre que dans une population de référence, le pic obtenu est moins élevé et les taux protecteurs d’anticorps persistent moins longtemps. Cette réponse défectueuse est due au déficit fonctionnel T et à l’insuffisance de la sécrétion d’IL2.

L’intensification des protocoles vaccinaux en terme de dose unitaire et/ou de durée semble capable d’améliorer la réponse vaccinale. Par analogie avec le déficit en zinc, responsable d’anomalies des fonctions lymphocytaires et granulocytaires, certains auteurs ont administré du zinc qui semble capable d’augmenter le nombre de lymphocytes T ainsi que la réponse granulocytaire et l’activité chimiotactique. L’adjonction d’IL2 porte à 70 % le taux de réponse chez les hémodialysés.

L’affaiblissement de l’immunovigilance vis-à-vis des cellules néoplasiques reste un point très discuté. Plusieurs études ont rapporté une fréquence élevée de cancer chez les IRC dialysés. La durée d’évolution de l’IRC et l’existence d’un tabagisme seraient des facteurs de risque significatifs ; un déficit en sélénium a été incriminé. Cependant, certaines cohortes comportaient des patients qui avaient reçu de façon prolongée des immunosuppresseurs. Certaines néphropathies s’accompagnent d’un risque élevé de cancer, comme les néphropathies interstitielles toxiques à la phénacétine, responsables de cancers urothéliaux et surtout la polykystose qui peut se compliquer d’adénocarcinomes.

De plus, les patients soumis pendant des années à un traitement par dialyse peuvent développer, quelle que soit leur néphropathie originelle, des kystes rénaux qui peuvent aussi être à l’origine d’adénocarcinomes peut-être favorisés par l’existence d’anomalies génomiques. L’incidence des autres cancers ne paraît guère majorée par l’IRC ; une augmentation du risque de cancer prostatique chez l’homme, de l’endomètre chez la femme, a néanmoins été rapportée. La durée d’évolution de l’IRC et l’existence d’un tabagisme seraient des facteurs de risque significatifs. Les problèmes diagnostiques des néoplasies chez les insuffisants rénaux sont compliqués par le fait que la plupart des marqueurs tumoraux sont élevés au cours de l’insuffisance rénale.

COMPLICATIONS DIGESTIVES :

Les troubles digestifs sont de plus en plus fréquents au fur et à mesure que progresse l’IRC. Au stade préterminal, l’anorexie est quasi constante avec une prédominance pour les aliments protidiques. Les nausées, voire les vomissements, sont une composante du syndrome urémique au stade terminal et incitent à débuter la dialyse ; ils peuvent toutefois être une hyponatrémie qui doit alors être corrigée. Les anomalies structurelles et/ou fonctionnelles intéressent l’ensemble du tube digestif.

Lésions buccales :

Elles s’observent de nos jours exceptionnellement lorsque la dialyse n’est pas commencée dans les délais habituels. Il s’agit de stomatites avec ulcérations douloureuses et de parotidites déclenchées par l’augmentation de la concentration uréique dans les sécrétions salivaires. Des modifications de la muqueuse linguale peuvent produire une impression de goût métallique dans la bouche. L’odeur ammoniée de l’haleine reflète une azotémie très élevée.

Lésions oesophagiennes :

Au niveau oesophagien, on peut observer des lésions hémorragiques focales qui seraient favorisées par la diffusion de l’urée plasmatique, convertie in situ par l’uréase en NH3.

Surtout, le reflux gastro-oesophagien est très fréquent, surtout chez les dialysés (20 % environ) et tout particulièrement chez les patients traités par dialyse péritonéale qui augmente la pression intra-abdominale.

Lésions gastroduodénales :

Elles rendaient compte il y a quelques années encore de 5 % des décès. Bien que les hémorragies digestives et les perforations d’origine ulcéreuse se soient raréfiées, leur pronostic reste sévère. Dans une étude récente portant sur 92 patients hémodialysés comparés à 100 contrôles dyspeptiques, 77 % des dialysés se plaignaient de symptômes gastro-intestinaux, et la fréquence de la hernie hiatale mais aussi de l’ulcère duodénal était significativement plus élevée ainsi que les anomalies histologiques de type gastrite superficielle et atrophie muqueuse. La présence d’Helicobacter pylori était en revanche moins fréquente chez les dialysés que chez les contrôles. Les gastrites hémorragiques érosives et/ou pétéchiales intéressent pratiquement un tiers des IRC, que les patients soient dialysés ou non ; l’incidence de ces lésions n’augmente pas après transplantation, à l’inverse des lésions ulcéreuses vraies.

La physiopathologie en est complexe. Les médicaments toxiques pour la muqueuse ainsi que les troubles de l’hémostase peuvent jouer un rôle. La sécrétion de gastrine augmente chez les patients ayant une créatininémie supérieure à 300 μmol/L ; cette hypergastrinémie n’est pas corrigée par l’hémodialyse mais se normalise après transplantation. Toutefois, elle est associée, selon les études, tantôt à une hyperchlorhydrie, tantôt à une achlorhydrie, enfin parfois à une sécrétion acide strictement normale ; elle paraît donc sans signification. De plus, les études les plus récentes ont montré que si certains fragments comme le G 34 voyaient bien leur concentration plasmatique augmentée, d’ailleurs sans rapport avec la sécrétion acide, les fragments plus courts et plus actifs (G 17, little gastrine), sont normaux. Le taux de cholécystokinine est multiplié par 5 dès lors que la créatininémie dépasse 300 μmol/L. Celui du pepsinogène I, marqueur de l’activité cellulaire G, multiplié par 4, n’est pas diminué par la dialyse et il existe une hyperplasie des cellules G. Enfin, la sécrétion de gastrointestinal peptide est augmentée par l’IRC mais diminuée par la dialyse ; or cet inhibiteur diminue la sécrétion H+.

Au niveau de l’intestin grêle :

Des modifications structurales ont été décrites : diminution de longueur des villosités et anomalies structurales des microvillosités entérocytaires, conséquence pour certains de la carence en vitamine D. Du point de vue fonctionnel, des résultats expérimentaux contradictoires ont été rapportés ; il semble que ce soient les modifications de l’environnement hormonal qui soient responsables de modifications de l’absorption des glucides et des acides aminés. Chez l’homme, le test au D-xylose est normal. Point crucial chez ces patients anémiques, l’absorption intestinale de fer a été trouvée tantôt basse tantôt normale ; ces contradictions s’expliquent par l’administration de formes différentes de fer, le fer sous forme ferrique étant très sensible au pH duodénal.

Pathologie vasculaire :

Les vaisseaux mésentériques sont fréquemment le siège de lésions athéromateuses mais la symptomatologie clinique d’angor abdominal est rare et s’observe quasi exclusivement au cours des séances d’hémodialyse.

L’infarctus mésentérique est une complication rare et gravissime de l’hémodialyse qui peut survenir de façon inaugurale à l’occasion d’une hypovolémie excessive.

L’incidence accrue d’hémorragies digestives chez les IRC serait due actuellement le plus souvent à l’existence de lésions d’angiodysplasie, qui sont retrouvées chez un quart des IRC et seraient, une fois sur deux, à l’origine de saignements. Elles sont récidivantes et difficiles à traiter en raison de leur diffusion.

Pathologie colique :

À l’exception des angiodysplasies, elle ne revêt aucune particularité, sinon une incidence accrue de diverticuloses associées à la polykystose rénale. Ces patients mis à part, la fréquence des diverticules est estimée à 50 %, non différente de la population normale.

La constipation est une doléance fréquente, en raison de la diminution de l’activité physique et des multiples prises médicamenteuses.

Pathologie pancréatique

La fréquence des anomalies pancréatiques avait été révélée par une série autopsique montrant l’existence chez 60 % des IRC d’ectasies pancréatiques avec inflammation interstitielle, fibrose, prolifération et métaplasie des acini. Bien que les lésions les plus importantes aient été rapportées chez les patients ayant des taux élevés de PTH, les grandes hyperparathyroïdies secondaires observées chez les hémodialysés ne se

compliquent pas de pancréatite aiguë. Globalement cependant, une incidence accrue de pancréatites aiguës a été rapportée, en particulier chez les patients traités par dialyse péritonéale, avec une mortalité de 20 à 30 %. La survenue de pancréatite aiguë est sans rapport avec l’hyperamylasémie fréquente mais modérée qui reflète la diminution de l’excrétion rénale de l’enzyme. Bien que les taux d’amylase et de lipase soient difficiles à interpréter, une amylasémie à 3 fois la normale semble pouvoir être considérée comme pathologique.

Ascite essentielle des hémodialysés :

Il s’agit de patients indemnes de toute autre forme d’hyperhydratation, d’insuffisance cardiaque ou de pathologie hépatique. Cette ascite isolée est exceptionnelle de nos jours, alors que l’échographie abdominale est devenue, chez les hémodialysés, un examen de routine. Elle serait due à une augmentation de la perméabilité capillaire et ne disparaît qu’après transplantation.

Hépatopathies :

La cause la plus fréquente d’hépatomégalie chez l’IRC est certainement l’insuffisance cardiaque droite ou globale. L’hémochromatose consécutive aux polytransfusions et/ou à une surcharge martiale iatrogène était déjà rare avant l’apparition de l’EPO. La polykystose hépatique, associée dans 20 % des cas à la polykystose rénale, n’entraîne jamais d’insuffisance hépatique mais, rarement, des troubles d’origine mécanique : pesanteur de l’hypocondre droit, ictère par compression de canaux biliaires ou douleur localisée liée à une hémorragie intrakystique.

Grâce à la vaccination, l’hépatite B est devenue exceptionnelle chez les hémodialysés.

L’hépatite aiguë est le plus souvent anictérique avec séroconversion retardée et évolue dans 30 % des cas vers le portage chronique ; dans ce cas l’antigène HBs peut parfois disparaître, seuls restant positifs les anticorps anti-HBe alors que la recherche d’ADN (acide désoxyribonucléique) viral plasmatique peut se négativer, traduisant l’absence de multiplication virale. L’évolution cirrhogène est exceptionnelle. Les IRC sont mauvais répondeurs à la vaccination, néanmoins la multiplication des injections ou le doublement des doses permet d’obtenir un taux de réponse atteignant 80 % ou davantage si la vaccination a été débutée au stade d’IRC modérée (cf supra).

En l’absence de vaccination, l’hépatite C est devenue un problème beaucoup plus préoccupant dans la mesure où l’évolution vers l’hépatite chronique est fréquente. La contagiosité étant cependant très inférieure à celle de l’hépatite B, il n’y a pas à proprement parler d’épidémie dans les centres de dialyse et le risque de contamination pour le personnel est quasiment inexistant.

La prévalence globale parmi les hémodialysés varie actuellement de 5 à 30 %, voire davantage, en fonction des précautions d’hygiène et de la durée du traitement. La transmission transfusionnelle a été bien démontrée, mais elle a considérablement diminué du fait du contrôle systématique des donneurs et de la raréfaction des transfusions. Le mode de transmission nosocomial reste mal compris, mais il est indiscutable. Des précautions strictes d’hygiène semblent capables de limiter les nouveaux cas de séroconversion. Un test Elisa (enzyme-linked immunosorbent assay) positif ne suffit pas pour affirmer le portage du virus C et doit être suivi d’un RIBA-3 (recombinant immunoblot assay), puis en cas de positivité d’une recherche d’ARN (acide ribonucléique) viral par PCR (polymerase chain reaction). L’association d’une PCR positive et d’une cytolyse même transitoire justifie une biopsie hépatique (toujours pratiquée par voie transjugulaire en raison des troubles de l’hémostase), surtout chez les patients en attente de transplantation rénale. Sous immunosuppresseurs, en effet, l’aggravation ou la réapparition d’une cytolyse est fréquente et les lésions hépatiques peuvent s’aggraver.

L’interféron, efficace à court terme chez les deux tiers des patients mais avec 50 % de récidive, doit être administré avant la greffe. Ce traitement est beaucoup plus constamment efficace dans les hépatites chroniques B qui peuvent aussi bénéficier d’autres traitements antiviraux.

COMPLICATIONS NEUROLOGIQUES :

Autrefois constantes au stade terminal de l’IRC, les complications neurologiques se sont raréfiées depuis que les patients bénéficient d’une prise en charge précoce en dialyse, tandis qu’apparaissait une pathologie iatrogène nouvelle.

Atteintes du système nerveux central (SNC) Encéphalopathie urémique :

On désigne sous le terme « d’encéphalopathie urémique » les troubles centraux survenant au stade terminal de l’IRC en l’absence de toute autre cause d’encéphalopathie telle qu’intoxication médicamenteuse, déficit en vitamine B1, hyponatrémie, hypercalcémie ou hypophosphorémie majeure, hypertension artérielle maligne ou hématome sous-dural. Les signes sont différents d’un patient à l’autre et fluctuants. Certains peuvent passer pour psychogènes : fatigue permanente, troubles du sommeil, diminution de la libido, labilité émotionnelle, diminution des investissements affectifs, troubles mnésiques.

Le tableau est parfois psychiatrique : manifestations paranoïdes et hallucinations. Des anomalies objectives sont cependant constatées : altération de la mémoire à court terme, du rythme et de la fluidité de l’élocution, ralentissement décisionnel, incapacité à fixer l’attention, à raisonner dans l’abstrait ou à manipuler des symboles. Dans les formes graves peuvent apparaître astérixis, ataxie, aphasie, nystagmus et vertiges, aphasie.

L’évolution se faisait autrefois vers un état confusionnel puis vers le coma avec myoclonies et convulsions précédant le décès. L’électroencéphalogramme (EEG) est voisin d’autres encéphalopathies métaboliques : tracé globalement ralenti avec présence d’ondes lentes diffuses ; la fréquence des éléments inférieurs à 7 Hz est corrélée au taux de créatinine.

Après prise en charge en hémodialyse, il peut exister une dissociation entre l’amélioration clinique (parfois incomplète) et l’aggravation de l’EEG qui peut continuer à se détériorer pendant les 6 premiers mois, pour se normaliser ensuite progressivement. Dans certains cas, seule la transplantation a pu faire disparaître les anomalies cliniques et électroencéphalographiques.

Les lésions anatomiques n’ont aucune spécificité. Une étude autopsique portant sur 400 patients a montré l’absence d’oedème cérébral mais une dégénérescence neuronale diffuse d’intensité variable. Les seules anomalies biochimiques retrouvées expérimentalement ont été l’augmentation du contenu calcique et de la quantité d’osmoles cérébrales, celle-ci due pour moitié à l’urée et pour moitié à l’apparition d’osmoles « idiogéniques ». La consommation en oxygène est diminuée et l’étude des structures subcellulaires a montré l’existence d’un dysfonctionnement généralisé des pompes Ca dépendantes des synaptosomes cérébraux, en particulier de la Na-K-ATPase. La diminution de la captation du sodium par les synaptosomes de rat urémique persiste dans un environnement non urémique alors qu’à l’inverse un environnement urémique suffit à faire apparaître cette anomalie. Parmi les toxines urémiques étudiées, aucune n’a pu être reliée de manière satisfaisante aux manifestations cliniques ou électroencéphalographiques, sauf la PTH.

L’augmentation du contenu calcique cérébral et l’apparition des anomalies électroencéphalographiques chez le chien urémique seraient prévenues par la parathyroïdectomie (PTX) et reproduites par l’injection de PTH, même en l’absence d’augmentation du produit phosphocalcique. Des symptômes neuropsychiques et des anomalies de l’EEG analogues à celles de l’IRC, améliorées par la PTX, ont été rapportées au cours de l’hyperparathyroïdie primaire.

Chez l’IRC, la PTX améliore les tests cognitifs et l’EEG. La PTH facilite l’entrée du calcium dans différents types de cellules et pourrait être à l’origine de l’augmentation du contenu calcique cérébral. Elle serait capable, par des voies indépendantes de l’AMPc (acide monophosphorique cyclique), d’inhiber l’activité de ces pompes. Un mécanisme de toxicité directe a aussi été invoqué.

L’encéphalopathie urémique peut être difficile à différencier des autres encéphalopathies métaboliques et en particulier de l’encéphalopathie hépatique. Or, les patients atteints à la fois de cirrhose et d’IRC ont une production accrue d’ammoniaque secondaire à l’augmentation de la concentration en urée dans la muqueuse colique et un risque accru d’encéphalopathie hépatique. Par ailleurs, le diagnostic d’encéphalopathie urémique ne doit pas être porté à la légère en méconnaissant une affection intercurrente ou surtout une toxicité médicamenteuse, fréquente chez les IRC.

Troubles centraux dus à l’hémodialyse :

Le syndrome de déséquilibre, naguère complication fréquente des premières séances de dialyse, est aujourd’hui exceptionnel. Céphalées, nausées, troubles visuels et hypotension précèdent l’apparition d’une désorientation, de tremor et de clonies,

enfin de convulsions et d’un coma toujours réversible dans les heures suivant l’arrêt de la séance. L’EEG est normal. Ce syndrome, qui touchait particulièrement les enfants ou les patients de petit poids, complique toujours une épuration trop rapide chez des patients commençant tardivement la dialyse avec des chiffres d’urée et de créatinine très élevés. Le mécanisme initialement invoqué, celui d’un oedème cérébral dû à une épuration plus lente de l’urée dans le liquide céphalorachidien que dans le sang, d’où entrée d’eau dans les cellules cérébrales, ne paraît actuellement plus pertinent. L’oedème cérébral serait la conséquence d’une diminution du pH intracellulaire du cortex cérébral liée à l’augmentation de la production d’acides organiques.

L’encéphalopathie aluminique a été décrite exclusivement chez les patients hémodialysés. Cette encéphalopathie a été observée soit de façon sporadique, soit sous forme d’épidémies dans certaines régions en fonction de la teneur en aluminium de l’eau de ville. Elle a totalement disparu grâce aux progrès des techniques de traitement d’eau. Cette « démence des dialysés » commençait par l’apparition d’une dysarthrie et d’une dysmétrie avec en particulier micrographie, associées à un tremblement, voire des myoclonies, et à des troubles de la mémoire et de l’humeur.

Elle progressait vers un état pseudopsychiatrique avec hallucinations, puis en l’espace de quelques mois vers un état démentiel entraînant le décès dans un tableau de coma et de convulsions. L’EEG était caractérisé par l’existence de bouffées diffuses d’ondes lentes thêta et delta. La mise en évidence de la responsabilité de l’aluminium a permis la stabilisation et la régression des symptômes lorsque les patients étaient soustraits à l’eau contaminée et traités par desferrioxamine (DFO), chélateur du fer mais aussi de l’aluminium, qui devait être poursuivi durant 6 à 18 mois. La DFO a été utilisée comme test diagnostique, l’incrément de l’aluminémie après injection d’une dose ayant davantage de valeur que le dosage de l’aluminium plasmatique, non corrélé à la surcharge tissulaire.

Atrophie cérébrale :

Une atrophie cérébrale a été mise en évidence par tomodensitométrie et/ou résonance magnétique nucléaire chez des patients urémiques, même non dialysés. Les lésions peuvent être corticales ou sous-corticales avec seulement dilatation ventriculaire. Elles sont grossièrement corrélées avec la durée de l’urémie. Les anomalies tomodensitométriques intéresseraient plus de la moitié des patients ; de plus, 10 % des patients étudiés présentaient des zones d’hypodensité, séquelles d’une ischémie cérébrale.

Hématome sous-dural :

L’hématome sous-dural est une complication classique de l’hémodialyse, conséquence d’une déshydratation rapide et de l’administration d’anticoagulants. Les hémorragies cérébroméningées, favorisées par les anticoagulants mais surtout les poussées hypertensives, sont devenues rares (y compris les ruptures d’anévrysmes associées à la polykystose).

Polyneuropathie :

La « polynévrite urémique », exceptionnelle lorsque la filtration glomérulaire est supérieure à 10 mL/min, ne s’observe de nos jours que chez certains dialysés et on rencontre le plus souvent des formes modérées se traduisant par une diminution de la vitesse de conduction nerveuse (VCN) sensitive et motrice. Il n’existe aucun caractère spécifique permettant de la différencier des autres polyneuropathies métaboliques alcoolique, diabétique ou carentielle. Le signe le plus précoce est le syndrome des « jambes sans repos », qui survient le plus souvent en soirée. Ultérieurement apparaissent des signes de dysfonction musculaire : fatigue généralisée, crampes et amyotrophie. Dans les formes graves, l’atteinte motrice peut résulter en un steppage. L’examen met en évidence un tableau de polyneuropathie mixte bilatérale et symétrique caractérisé, comme toutes les axonopathies distales, par un début insidieux, la prédominance aux membres inférieurs, l’anesthésie en « chaussettes » et la précocité de la perte du réflexe achilléen. La VCN motrice est modérément ralentie en raison de la persistance de fibres motrices intactes. Cette mesure est grossière car des variations cycliques spontanées de l’ordre de 20 % peuvent s’observer d’un jour à l’autre chez les mêmes individus ; la VCN sensitive est plus fiable.

L’étude des potentiels évoqués est certainement l’examen le plus sensible.

Les lésions de dégénérescence distale seraient dues à l’existence de composés neurotoxiques inhibant certains processus enzymateux et déplétant les axones de leurs réserves énergétiques avec une recharge insuffisante à partir du soma, d’où blocage du transport axonal et dégénérescence distale. Une démyélinisation distale segmentaire, exceptionnellement diffuse dans les formes graves, est parfois associée ; certains patients présentent même une neuropathie démyélinisante prédominante.

Différentes neurotoxines ont été incriminées (urée, créatinine, myo-inositol, méthylguanidine, diverses moyennes molécules) ainsi qu’un déficit en transkétolase. En fait, aucun argument expérimental n’a réellement démontré l’implication de l’une ou l’autre toxine, bien que le rôle des molécules de 500 à 2500 Da ait été particulièrement étudié. Le rôle de la PTH reste hypothétique : les effets observés chez le chien ne correspondent pas à l’évolution d’une neuropathie axonale et dans l’hyperparathyroïdie sans IRC, aucune toxicité périphérique n’a été mise en évidence chez l’homme. D’ailleurs, l’amélioration après prise en charge en hémodialyse s’observe même chez les patients dont les taux de PTH sont très élevés. Il y a vraisemblablement cumul de multiples agents toxiques aboutissant à des dégâts anatomiques qui se constituent sur plusieurs mois, voire plusieurs années.

La neuropathie axonale est le plus souvent progressive mais il existe des formes aiguës sans que l’on ait pu mettre en évidence de facteurs de risque particuliers. La récupération en dialyse est très lente et parfois incomplète. Après transplantation, la guérison s’observe en 6 à 12 mois avec une phase initiale rapide suivie d’une récupération plus lente.

Atteinte des nerfs crâniens :

Exceptionnelle de nos jours, elle intéresserait le plus souvent le VIII sous forme d’une hypoacousie accompagnée ou non de vertiges. D’autres manifestations ont été décrites : atteinte du VII avec asymétrie faciale, paralysies oculomotrices responsables de nystagmus, myosis et hétérophorie.

Dysautonomie :

Elle reste relativement fréquente chez les patients IRC dialysés mais elle est souvent méconnue car il s’agit le plus souvent de formes modérées dépistées par des tests non effectués habituellement en routine. Les anomalies concernent essentiellement la dysrégulation cardiovasculaire, à laquelle peuvent s’associer une hyposudation, très fréquente, plus rarement une impuissance. La survenue d’épisodes hypotensifs perdialytiques ne suffit pas à affirmer l’existence d’une dysautonomie mais l’atteinte du système nerveux autonome (SNA) représente une prédisposition indiscutable. De plus, la dysautonomie constitue un facteur de risque en cas d’anesthésie.

Différents segments de l’arc réflexe sont atteints.

La dysfonction des barorécepteurs est mise en évidence par une réponse bradycardique diminuée à la noradrénaline (NA) ou à l’angiotensine II.

L’atteinte de la voie efférente parasympathique est responsable de la diminution d’amplitude des variations inspiratoires de la fréquence cardiaque.

La voie sympathique efférente semble moins touchée et une hyperactivité sympathique a même été rapportée. Il est vrai que les tests utilisés ne mesurent qu’indirectement l’activité sympathique. La réponse tensionnelle au froid est généralement normale, contrairement au hand grip test qui entraîne une réponse anormale de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle ; ces discordances n’ont toujours pas été clairement élucidées. Les concentrations des catécholamines sont habituellement normales chez les patients en IRC modérée, mais élevées au stade terminal. Les résultats concernant les patients en hémodialyse sont discordants, plutôt élevés, ce qui n’est pas synonyme d’hyperactivité sympathique puisque les taux plasmatiques ne reflètent pas plus de 10 % du métabolisme des catécholamines. De plus, une diminution de l’activité de la tyrosine hydroxylase a été mise en évidence dans le myocarde du rat urémique et l’activité de la dopamine bêtahydroxylase est diminuée chez les patients hémodialysés, ce qui suggère bien une diminution de l’activité sympathique.

Certaines des manifestations de dysautonomie pourraient être dues en partie à une altération de la réponse vasculaire aux agonistes. La réponse à la NA est diminuée, chez les IRC non dialysés davantage que chez les hémodialysés. Cette anomalie semble due à une down-regulation des alpha-1 récepteurs adrénergiques, mise en évidence sur l’artère mésentérique isolée de rat urémique ; l’élévation des taux de PTH pourrait en être partiellement responsable. La PTX normalise la réponse pressive à la NA chez le rat urémique. Il existe chez l’homme une corrélation entre le degré d’altération à cette réponse et les taux de PTH.

Le dysfonctionnement parasympathique existerait chez 65 % des urémiques, associé à des anomalies du sympathique chez seulement 24 % d’entre eux ; le profil habituellement mis en évidence est celui d’une altération des barorécepteurs qui intéresserait 50 % des patients. En dialyse péritonéale, la réplétion de la cavité abdominale ne modifie pas les résultats des tests. Les anomalies paraissent s’amender en dialyse. Chez les patients diabétiques, les anomalies sont plus précoces et sévères ; elles continuent à s’aggraver en dialyse. Pour certains, l’hypotension postdialytique serait associée à une aggravation aiguë transitoire qui concernerait uniquement les barorécepteurs ou le parasympathique, sans toucher la voie efférente sympathique. Certaines études n’ont pas trouvé d’amélioration ni à court terme, ni à long terme en dialyse mais seulement après transplantation, ce qui est peu compatible avec l’effet de toxines urémiques.

COMPLICATIONS PULMONAIRES :

Les oedèmes pulmonaires, les épanchements pleuraux mais aussi les infections bronchiques et pulmonaires sont fréquentes chez les IRC.

Les pneumopathies bactériennes entrent dans le cadre de la sensibilité accrue des urémiques à l’infection (cf supra). Chez les patients en IRC sévère ou en dialyse, les épisodes d’oedème aigu pulmonaire comme la surcharge chronique avec ou sans épanchement pleural s’inscrivent le plus souvent dans le cadre de l’insuffisance ventriculaire gauche ou de l’hyperhydratation extracellulaire. Le « poumon urémique », caractérisé radiologiquement par la traditionnelle image en « ailes de papillon », ne se résume cependant pas à la seule hypertension artérielle pulmonaire, à laquelle s’ajouterait, au moins dans certains cas, une augmentation de la perméabilité vasculaire.

Certains épanchements pleuraux chroniques inexpliqués se révèlent d’emblée sérosanguinolents, voire franchement hémorragiques et correspondent à des phénomènes de nécrose inflammatoire dont la physiopathologie reste mystérieuse.

L’évolution fait alterner rémissions spontanées et rechutes, avec à long terme un risque d’évolution vers une fibrose responsable d’un syndrome restrictif qui nécessite quelquefois une décortication.

Chez des IRC asymptomatiques, dont le cliché thoracique était normal, ont pu être mises en évidence des altérations fonctionnelles : syndrome restrictif, diminution de la DLCO (capacité de diffusion pulmonaire pour le gaz carbonique). Les explorations fonctionnelles respiratoires pratiquées à la fin des séances d’hémodialyse donnent des résultats anormaux, attribués à la déshydratation du parenchyme pulmonaire.

Des calcifications métastatiques pulmonaires ont été retrouvées sous forme microscopique chez des IRC asymptomatiques, même en l’absence d’opacité radiologique. Conséquences de l’hyperparathyroïdie secondaire et peut-être de phénomènes locaux d’activation complémentaire, elles siègent dans les septa alvéolaires et provoquent à la longue épaississement puis fibrose, qui s’accompagnent alors d’une diminution de la DLCO et de la capacité vitale. Avant ce stade, la transplantation peut les faire régresser.

L’hémodialyse peut s’accompagner d’une hypoxémie qui a été largement étudiée. L’hypothèse de microemboles fibrinoleucoplaquettaires a été éliminée, de même que celle d’une augmentation de l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène liée à l’alcalinisation. On a pensé longtemps que le métabolisme de l’ion acétate, utilisé naguère comme tampon dans les bains de dialyse, était responsable d’une hypoventilation par augmentation de la consommation d’oxygène et diminution de la production de CO2 ; il a finalement été prouvé que c’était la perte de CO2 à travers la membrane de dialyse qui était la cause de l’hypoventilation induite par l’acétate. Enfin, à l’ère de la dialyse sur bain bicarbonate, actuellement généralisée, il persiste un certain degré d’hypoxie lié aux phénomènes très complexes de « bio-incompatibilité », l’activation du complément par les membranes étant à l’origine d’une séquestration de leucocytes activés dans la microcirculation pulmonaire ; des études isotopiques ont montré l’existence d’une hyperperméabilité vasculaire contemporaine de la leucopénie et de l’hypoxie maximales.

La technique de dialyse péritonéale peut être, elle, responsable d’épanchements pleuraux, plus fréquents à droite, et d’atélectasies basales.

PERTURBATIONS MÉ TABOLIQUES :

Intolérance aux hydrates de carbone :

Au cours de l’IRC, la demi-vie de l’insuline est prolongée, résultat d’une diminution de la dégradation rénale mais aussi de la clairance métabolique, hépatique et musculaire ; cette dernière est améliorée par la dialyse. Les taux de C-peptide et de pro-insuline, d’excrétion exclusivement rénale, sont encore plus élevés. Chez les IRC non diabétiques, la glycémie à jeun est normale, contrastant avec une légère hyperinsulinémie. Au cours d’une charge glucosée, la réponse précoce est variable mais, en fin de test, une hyperinsulinémie persistante est constante ; l’insulinorésistance est confirmée par les épreuves de clamp montrant une diminution de la captation tissulaire qui s’améliore en dialyse ; la captation musculaire est diminuée alors que la production de lactates, témoin du métabolisme intracellulaire, est normale. L’anomalie est distale et non pas au niveau des récepteurs. Chez certains patients s’ajoutent des anomalies sécrétoires des cellules bêta. Enfin,

les mécanismes hormonaux antagonistes jouent aussi un rôle. Il existe en effet une hyperglucagonémie, conséquence de la diminution de la dégradation rénale, non corrigée par la dialyse mais normalisée par la transplantation. La sécrétion est cependant normale, que ce soit à l’état basal, après stimulation par l’insuline ou les acides aminés ou freinage par le glucose ou la somatostatine. En revanche, la sensibilité tissulaire est diminuée comme le montre la diminution insuffisante des triglycérides après administration de glucagon exogène ; il s’agit là aussi d’une résistance cellulaire puisque le nombre de sites récepteurs a été trouvé paradoxalement élevé sur les hépatocytes de rats urémiques.

Les hypoglycémies ne sont pas exceptionnelles, chez les diabétiques du fait de la diminution de dégradation rénale de l’insuline, chez les IRC non diabétiques mais dénutris du fait de la diminution de la néoglucogenèse dont une partie est normalement effectuée par le rein. La malnutrition qui réduit les réserves hépatiques de glycogène, mais aussi les prescriptions de bêtabloquants qui inhibent la glycogénolyse hépatique, constituent des facteurs favorisants.

Dyslipidémie :

Dès le stade précoce de l’IRC, la composition des apolipoprotéines est modifiée. En dehors du diabète et des glomérulopathies responsables de syndrome néphrotique, l’hyperlipidémie ne s’observe qu’en dessous de 30 mL/min de filtration glomérulaire, essentiellement sous forme d’une hypertriglycéridémie modérée dont la prévalence augmente avec la progression de l’IRC, jusqu’à 50 à 75 % des hémodialysés ; il s’agit d’une hyperlipémie de type IV avec augmentation des VLDL (very low density lipoproteins) et IDL (intermediate density lipoproteins) qui peut être associée à une diminution du cholestérol HDL (hight density lipoproteins), et quelquefois présence d’apoprotéines atypiques correspondant vraisemblablement à l’accumulation de remnants de lipoprotéines riches en triglycérides. L’augmentation des LDL (low density lipoproteins)-triglycérides et la diminution du HDL-cholestérol peuvent s’observer avant l’apparition de l’hypertriglycéridémie. Quelle que soit la cause de l’IRC, le même profil est retrouvé concernant les apolipoprotéines : diminution des apo A I et A II, apo B normale ou légèrement élevée, apo E normale ou diminuée, mais le trait le plus caractéristique est l’augmentation franche de l’apo C III ainsi qu’à un moindre degré des apo C I et C II. En conséquence, les apports apo A I/apo C III et apo A I/apo B sont diminués tandis que le rapport apo C III/apo E est augmenté. La proportion d’apo B, C et E est multipliée par trois dans les VLDL, et par deux dans les IDL, tandis que les quantités d’apo C, E, A I et A II sont diminuées dans les HDL.

La production de triglycérides a quelquefois été trouvée augmentée par suite de l’apport de précurseurs des acides gras qui stimulent la synthèse hépatique de VLDL : les patients traités en dialyse péritonéale soumis à une surcharge glucosée par voie transpéritonéale ont des chiffres de triglycérides, d’apo A I et d’apo B plus élevés, et un rapport apo A I/apo B plus bas que les patients en hémodialyse. Or, le catabolisme des triglycérides et des VLDL est ralenti par suite d’une diminution de l’activité de la triglycéride lipase hépatique et de la lipoprotéine lipase (LPL), d’où l’accumulation d’IDL et de remnants de chylomicrons. L’activité lipolytique posthéparine qui mesure indirectement l’activité LPL est diminuée, peut-être à cause du déficit en apo C II, cofacteur de l’activation de la LPL mais surtout de l’insulinorésistance. L’hyperparathyroïdie déprimerait l’activité LPL, et il existe dans certaines études une corrélation positive entre taux de PTH et triglycérides. La lécithine cholestérol acyltransférase (LCAT), enzyme associée aux particules HDL

et activée par l’apo A I, qui catalyse l’estérification du cholestérol libre libéré par la dégradation des lipoprotéines riches en triglycérides et joue un rôle important dans le rétrotransport du cholestérol, a une activité réduite, peut-être due à la diminution de l’apo A I.

L’hypercholestérolémie est rare. Le cholestérol total peut être bas, surtout aux dépens du HDL- cholestérol avec généralement un rapport HDL-C/LDL-C abaissé. La diminution porte à la fois sur la fraction HDL 2 et HDL 3, la diminution de HDL 2 ayant été trouvée corrélée à une incidence augmentée de mortalité cardiovasculaire chez les hémodialysés blancs américains.

Les anomalies lipidiques peuvent être minorées par un état de malnutrition. Il existe, chez les dialysés, une corrélation positive entre l’albumine d’une part, les triglycérides et l’apo B d’autre part, et les patients ayant les chiffres les plus bas de cholestérol, triglycérides et apo B ont une mortalité plus élevée.

Après transplantation rénale, on n’assiste pas à une normalisation mais à une modification du profil lipidique, l’hypercholestérolémie devenant l’anomalie la plus fréquente, tandis que les triglycérides diminuent. L’hypercholestérolémie concerne essentiellement le LDLcholestérol ; elle est due à la fois aux corticoïdes et à la ciclosporine.

La lipoprotéine (a), facteur de risque indépendant d’athérosclérose dans la population générale, a été trouvée élevée au cours de l’IRC. Chez les patients en dialyse, cette anomalie est retrouvée chez les hémodialysés mais pas chez les patients traités par dialyse péritonéale, et elle représenterait pour les premiers un facteur prédictif de morbidité cardiovasculaire.

Dénutrition :

Les régimes extrêmement restrictifs en protides autrefois prescrits étaient responsables de dénutritions sévères. Avec l’accès aux méthodes de dialyse, le régime de l’IRC s’est considérablement élargi sans toutefois supprimer le problème de la malnutrition.

La malnutrition caloricoprotidique est imputable à la fois à l’effet catabolique de l’IRC et à l’anorexie. De plus, au cours des séances d’hémodialyse, les phénomènes de bioincompatibilité stimulent le catabolisme musculaire ; au cours des séances d’hémodialyse, l’adjonction de glucose au dialysat peut limiter la déperdition en acides aminés. La dialyse péritonéale s’accompagne d’une perte d’albumine et d’acides aminés dans le dialysat qui doit être compensée par un régime hyperprotidique, tandis que l’apport péritonéal de glucose contribue à déprimer l’appétit. La mise en évidence d’une forte corrélation entre malnutrition et mortalité, en particulier infectieuse, chez les patients dialysés, a été l’origine d’une attention croissante portée au problème nutritionnel. Un hémodialysé sur trois serait dénutri mais le diagnostic d’une dénutrition mineure est difficile.

L’enquête alimentaire réalisée par une diététicienne suffit souvent à mettre en évidence l’insuffisance des apports caloriques, particulièrement protidiques. La surveillance du poids est extrêmement peu fiable chez l’IRC en raison de l’interférence des problèmes d’hydratation et la possibilité d’une conservation relative de la masse grasse, qui peut masquer une fonte musculaire importante lorsque l’insuffisance des apports protidiques est compensée par des ingestats glucidolipidiques assurant une ration calorique à peu près normale.

Les mesures anthropométriques permettent d’évaluer la masse maigre mais de façon peu fiable. L’évaluation de la composition corporelle peut faire appel à des méthodes plus lourdes : les mesures de secteurs hydriques par dilution comme celles du pool potassique ont ici peu de valeur ; en revanche, scanner, imagerie par résonance magnétique, absorptiométrie biphotonique et impédancemétrie semblent pouvoir fournir des résultats intéressants. Aucune de ces méthodes n’a cependant été validée chez l’IRC.

Avant le stade de la dialyse, l’excrétion azotée quotidienne est un bon indicateur de la ration protidique. Un cholestérol bas (moins de 1,50 g) est certainement l’indice d’une malnutrition sévère et s’associe à un mauvais pronostic vital. L’albumine est peu sensible du fait d’une demi-vie longue et son métabolisme est modifié chez l’urémique par des facteurs non nutritionnels. La transferrine a une demi-vie plus courte mais peut être modifiée par les variations du pool ferrique et les phénomènes inflammatoires ; cependant une transferrine inférieure à 2 g/L peut être considérée comme un indice de malnutrition. La préalbumine ou transthyrétine est augmentée par l’IRC même en cas de malnutrition, du fait de l’augmentation de sa protéine porteuse, la retinol binding protein (RBP) ; sa demi-vie est courte mais elle peut être abaissée par de nombreux états pathologiques ; néanmoins, chez les hémodialysés, un taux inférieur à 0,30 g/L indiquerait une malnutrition. L’IGF I (insulin-like growth factor I), médiateur de l’hormone de croissance (GH [growth hormone]), est actuellement considéré comme un excellent indice de malnutrition protidique.

Les apports actuellement recommandés sont de 35 à 40 cal/kg, 1 à 1,2 g/kg de protéines chez les hémodialysés et 1,3 g chez les patients en dialyse péritonéale. Les graisses ne doivent pas représenter plus de 30 % de l’apport calorique et l’existence d’une hypertriglycéridémie doit faire limiter les sucres courts. En cas d’hypertriglycéridémie très importante, les acides gras omega III peuvent être prescrits ; l’apport de L-carnitine par voie générale ou dans le dialysat a été proposé. Les inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase (hydroxy-3-méthyl glutaryl coenzyme A réductase) sont efficaces sur l’hypercholestérolémie. Les compléments nutritionnels per os sont largement utilisés mais ils ont l’inconvénient d’apporter du potassium, de majorer les prises de poids interdialytiques et peuvent entretenir l’anorexie. Une alimentation parentérale discontinue durant les séances d’hémodialyse est de plus en plus fréquemment prescrite chez les patients dénutris, en particulier âgés. L’hormone de croissance recombinante a été récemment proposée chez l’IRC adulte. Elle positive la balance azotée à conditions que les apports diététiques soient adéquats. Son association à l’alimentation parentérale perdialytique paraît intéressante.

ANOMALIES ENDOCRINIENNES (EN DEHORS DE L’EPO ET DE LA VITAMINE D)

Fonctions gonadiques

Chez l’homme, la libido est souvent diminuée et les troubles de l’érection sont fréquents. Il peut exister des anomalies de la spermatogenèse touchant les stades tardifs hormonodépendants. La testostérone plasmatique totale ou libre est modérément abaissée en dépit d’un taux normal de thyroxin binding globulin (TBG). La follicle stimulating hormone (FSH) est généralement normale mais les taux plasmatiques de luteinizing hormone (LH) un peu augmentés.

La réponse de la testostérone à l’hCG (human chorionic gonadotropin) est amortie. Les anomalies testiculaires sont considérées comme le reflet d’une toxicité directe de l’urémie, mais d’autres facteurs peuvent intervenir : hémochromatose secondaire chez des patients polytransfusés, déficit en zinc. À cette dysfonction périphérique s’ajoutent des perturbations hypothalamiques avec diminution de diminution de fréquence de la sécrétion pulsatile de LH et diminution de la sécrétion par 24 heures, masquée par l’allongement de la demi-vie qui explique la concentration plasmatique anormalement élevée. Une hyperprolactinémie modérée s’observe chez le tiers environ des hommes hémodialysés. Au ralentissement du catabolisme s’ajoute une hypersécrétion due à un affaiblissement du tonus inhibiteur dopaminergique. Cette hyperprolactinémie, inhibitrice de la sécrétion des gonadotropines, aggrave l’hypogonadisme et l’administration de bromocriptine est parfois efficace. La correction de l’anémie par l’EPO réduit l’hyperprolactinémie.

Chez la femme, les perturbations hypothalamiques jouent un rôle majeur et la dysfonction ovarienne ne semble directement en cause que dans la stérilité. Au stade d’IRC avancée, les cycles sont rarement strictement normaux mais on peut rencontrer aussi bien aménorrhée que ménométrorragies. Les cycles sont anovulatoires chez la majorité des patientes. Estradiol et progestérone plasmatiques sont normaux dans la première partie du cycle, ensuite la quasi-totalité des femmes dialysées présentent une insuffisance lutéale.

La sécrétion de LH et FSH est très perturbée avec, tout au long du cycle, des oscillations sans pic individualisé ; c’est cette disparition de la composante cyclique de la sécrétion de gonadotropines, la sécrétion tonique basale étant intacte, qui est à l’origine des anomalies du cycle. Les anomalies sont hypothalamiques et non pas hypophysaires, comme le montre l’efficacité du Clomid® ou de l’administration de gonadotrophin releasing hormone (GnRH). Après la ménopause, les taux de LH et FSH s’élèvent normalement, montrant l’intégrité de la réponse hypophysaire aux variations des hormones périphériques circulantes.

La disparition de l’ovulation entraîne un déséquilibre hormonal responsable des ménométrorragies fréquentes et parfois d’ovaires polykystiques. Le traitement progestatif est doublement justifié par la nécessité d’éviter les ménométrorragies susceptibles d’aggraver l’anémie et celle d’une contraception efficace excluant les estroprogestatifs de synthèse. En effet, si la fécondité des femmes en IRC sévère est globalement basse, une grossesse peut survenir même chez une femme aménorrhéique. Dans le cas d’une IRC modérée, une grossesse peut être menée à terme au prix d’une hypotrophie fréquente et d’une prématurité quasi constante, avec un risque maternel non négligeable lié à l’aggravation de l’hypertension artérielle et de l’IRC. En dialyse, la grossesse est rare et le pronostic foetal mauvais. La transplantation normalise les fonctions gonadiques, en tout cas lorsque la fonction rénale est normale, et si l’on conseille habituellement aux patientes transplantées d’attendre 1 à 2 ans avant de débuter une grossesse afin que la fonction rénale soit parfaitement stabilisée, le pronostic, aussi bien foetal que maternel, est excellent.

Les femmes en IRC présentent une hyperprolactinémie modérée qui n’entraîne qu’exceptionnellement une galactorrhée, mais semble participer aux perturbations fonctionnelles hypothalamohypophysaires. Le traitement par EPO peut dans certains cas améliorer la libido et faire réapparaître des cycles réguliers en réduisant l’hyperprolactinémie.

Fonction thyroïdienne :

Elle a été largement étudiée chez l’urémique. Au cours de l’IRC avancée, le diagnostic d’hypothyroïdie peut être fréquemment évoqué cliniquement, en particulier chez les patients âgés ou très anémiques. Il n’existe toutefois pas d’hypothyroïdie liée à l’urémie mais un profil hormonal particulier. Le syndrome de « basse T4, basse T3 » autrefois décrit, reposait sur des dosages des hormones totales qui sont effectivement abaissés ; la diminution de T4 serait liée à la présence dans le plasma d’inhibiteurs de sa liaison à la protéine porteuse TBG dont la concentration est normale. En revanche, les fractions libres de T4 et T3 se situent dans les fourchettes de la normale, même si les valeurs retrouvées chez les IRC sont en moyenne inférieures à celles d’une population de référence et augmentent sous EPO ou après transplantation. Ces taux de T3 libre à la limite

inférieure de la normale correspondent à une diminution de la conversion périphérique de T4 tandis que la dégradation tissulaire de T3 reste normale. Il ne s’agit toutefois pas du syndrome habituel de « basse T3 » rencontré dans de multiples pathologies, car la rT3 n’est pas augmentée ; les anomalies nutritionnelles de l’IRC ne sont donc pas seules en cause.

Chez les patients traités par dialyse péritonéale, le passage d’une certaine quantité de protéines porteuses de TBG dans le dialysat ne semble pas jouer de rôle notable. Les taux de thyroid stimulating hormone (TSH) sont souvent à la limite supérieure de la normale ; le cycle nycthéméral de sécrétion est altéré avec disparition du pic nocturne. La réponse à la thyrotropin releasing hormone (TRH) est retardée et amortie ; mais

les patients en IRC qui développent une authentique hypothyroïdie sont capables d’avoir des chiffres de TSH très augmentés et une réponse exagérée au test à la TRH. Il est possible que ces perturbations hypothalamohypophysaires soient associées à des anomalies des tissus cibles ; des études échographiques ont rapporté l’existence d’un volume thyroïdien supérieur à la normale chez les patients en dialyse.

Les taux relativement bas de T3 rencontrés chez les IRC pourraient avoir un effet protecteur à l’égard du catabolisme protéique exagéré de l’urémie car l’administration d’hormones thyroïdiennes dans le but d’augmenter les taux circulants de T3 se solde par une balance azotée négative. Pour cette raison, la supplémentation hormonale doit être strictement réservée aux patients ayant une hypothyroïdie intrinsèque.

Hormone de croissance :

On a longtemps cru qu’il existait une hypersécrétion de GH au cours de l’IRC, à cause de la présence d’oligomères et de produits de dégradation immunoréactifs. Grâce aux techniques actuelles de dosage et de calcul de la sécrétion intégrée sur 24 heures, ont été mises en évidence des perturbations complexes. Alors que normalement la sécrétion diurne est négligeable, les IRC ont des taux détectables durant tout le nycthémère, d’où une augmentation de la masse sécrétée, conséquence de l’inhibition de la sécrétiontonique de somatostatine et/ou d’une hypersécrétion de GH-RH (growth hormonereleasing hormone) ; le feed-back hypothalamohypophysaire est inhibé par suite des anomalies de liaison de l’IGF I à ses protéines porteuses. La liaison de GH à ses récepteurs est diminuée par l’IRC. Le taux d’IGF I, le médiateur principal de l’action tissulaire de GH, est normal chez les IRC non dénutris ; les enfants urémiques ont des valeurs comparables à celles d’enfants normaux pour l’âge.

Ces enfants ont un déficit de croissance dans lequel la taille est plus atteinte que l’âge osseux. L’administration de recombinant human frowth hormone (rhGH) est constamment efficace sur la croissance et l’anabolisme protidique, sans accélérer la maturation osseuse. Ce traitement a pu être proposé chez l’adulte à titre anabolique (cf supra), mais l’expérience actuelle est insuffisante et les effets secondaires à évaluer.

Hormones surrénaliennes :

La demi-vie du cortisol est prolongée et sa liaison à la CBG diminuée. Le rétrocontrôle cortisol expliquant l’absence d’anomalie clinique en présence de concentrations légèrement augmentées de cortisol libre dans le plasma. Les catécholamines sont généralement élevées en raison du ralentissement de la dégradation liée à une activité cathécol-Ométhyltransférase (COMT) réduite (cf supra). Des valeurs normales, hautes ou basses, d’activité rénine plasmatique et d’aldostérone ont été rapportées chez les hémodialysés. La réponse de l’aldostérone au stimulus volémique, à l’orthostatisme, à l’ACTH et à l’angiotensine est diminuée ; chez l’IRC terminal, c’est la kaliémie qui constitue le stimulus sécrétoire majeur.

AUTRES COMPLICATIONS :

Anomalies cutanées :

Arrivés à un stade avancé de l’IRC, les patients se plaignent fréquemment d’un prurit qui, chez les hémodialysés, atteint environ 50 % des patients. Ce symptôme ne s’observe jamais au cours de l’insuffisance rénale aiguë, ce qui évoque l’accumulation d’un toxique ; néanmoins il disparaît immédiatement après transplantation. Les causes du prurit sont multiples : atrophie des glandes sudoripares et sébacées responsable d’une xérose hypercalcémie et/ou hyperphosphatémie ; accumulation cutanée de mastocytes, peut-être responsable de taux élevés d’histamine. L’exacerbation au cours des séances d’hémodialyse est fréquente, ce qui peut être attribué à la fois à un mécanisme immunologique, à l’augmentation de la calcémie, à la chaleur du dialysat, voire au stress.

Les phénomènes de biocompatibilité ne semblent pas jouer un rôle important, dans la mesure où il n’a pas été montré de différence significative en fonction des membranes de dialyse ; de plus, les patients en dialyse péritonéale sont tout autant concernés que les hémodialysés. En revanche, le prurit paraît tout à fait parallèle à l’efficacité de l’épuration.

Des biopsies cutanées systématiques ont mis en évidence chez des patients en IRC terminale une microangiopathie intéressant les capillaires dermiques et comportant un épaississement des basales, des signes d’activation endothéliale et une infiltration par des cellules inflammatoires avec forte participation mastocytaire. Ces constatations, sans rapport avec d’éventuelles pathologies vasculaires associées, sont corrélées à la durée d’hémodialyse et sont attribuées soit aux toxines urémiques, soit aux phénomènes de bio-incompatibilité.

Des calcifications cutanées se voient chez les patients atteints d’hyperparathyroïdie sévère ou d’ostéopathie adynamique. Au cours des grandes hyperparathyroïdies peut aussi s’observer l’exceptionnel phénomène de « calciphylaxie », embolie calcaire à partir de calcifications des médias des petites artères périphériques, à l’origine d’un livedo reticularis qui peut précéder une gangrène digitale de mauvais pronostic. Enfin, les hémodialysés peuvent être atteints d’une dermatite bulleuse dite « pseudoporphyrie cutanée tardive des hémodialysés » dont la pathogenèse fait intervenir prédisposition génétique et surcharge ferrique.

Complications ophtalmologiques :

Les calcifications cornéennes et conjonctivales directement liées à un produit phosphocalcique excessif sont habituellement asymptomatiques mais peuvent, dans certains cas, être à l’origine d’une irritation. Elles sont facilement dépistées par l’examen à lampe à fente et régressent après PTX ou transplantation. L’atteinte du segment postérieur de l’oeil n’est pas la conséquence de l’urémie mais de l’hypertension artérielle ou du diabète. L’héparine administrée durant les séances d’hémodialyse a été rendue responsable de cas d’aggravation de rétinopathie diabétique. Enfin, la pression intraoculaire s’élève au cours des séances d’hémodialyse en raison du déséquilibre osmotique lié à une épuration plus lente de l’urée dans l’humeur aqueuse ; ce phénomène n’a d’inconvénient que chez les patients ayant des antécédents de glaucome.

Sphère otorhinolaryngologique :

Une dysphonie et hypoacousie transitoires dues à l’hypovolémie peuvent s’observer à la fin des séances d’hémodialyse. L’hypoacousie permanente a été mentionnée dans les complications neurologiques intéressant les nerfs crâniens.