Introduction :
Le syndrome néphrotique (SN) est défini par une protéinurie supérieure à 3 g/j s’accompagnant d’une hypoalbuminémie inférieure à 30 g/l. Pour beaucoup d’auteurs, le SN est mieux défini par une protéinurie abondante supérieure à 3 g/j, sans mention de valeurs seuils d’albuminémie et de protidémie qui sont arbitraires, ce d’autant que les complications ou conséquences de ce syndrome sont pour la plupart liées à la protéinurie.
La physiopathologie de ces complications est complexe et encore incomplètement décrite malgré des progrès importants ces dernières années.
Rétention hydrosodée et formation des oedèmes :
Les oedèmes représentent une expansion anormale du volume interstitiel. Cette expansion du volume interstitiel est secondaire à l’accumulation de sodium dans le secteur extracellulaire en raison d’une rétention rénale inappropriée de sodium et de modifications des forces de la loi de Starling qui règlent le transfert de fluide à travers les capillaires des tissus mous.
Rétention rénale inappropriée de sodium :
Plusieurs mécanismes ont été évoqués pour expliquer la rétention inappropriée de sodium par le rein. De nombreuses données concordantes indiquent que l’activation de la pompe Na, K-ATPase au pôle basal de la cellule principale du tube collecteur joue un rôle central dans la réabsorption inappropriée de sodium au cours du SN. En effet, des techniques de microponction ont montré que la localisation de la réabsorption rénale du sodium se situait dans le tube collecteur. Une stimulation de l’activité hydrolytique de la pompe Na, K-ATPase a été mise en évidence dans les tubes collecteurs de différents modèles animaux de SN. Cette stimulation est spécifique du tube collecteur cortical et n’est pas retrouvée dans les autres segments du tubule rénal. Elle est contemporaine de la baisse de la concentration urinaire finale de sodium et de la positivation de la balance sodée. Enfin, l’excrétion urinaire de sodium est corrélée à l’activité de la pompe à sodium lors de la phase de constitution des oedèmes. Cette activation est indépendante de l’aldostérone et de la protéinurie et semble secondaire à une surexpression de la sous-unité a de la membrane basolatérale de la cellule principale.
Ces résultats suggèrent que l’activation exclusive de la pompe à sodium dans le tube collecteur cortical est le phénomène actif de la rétention rénale de sodium au cours du SN. Cet excès de réabsorption devrait normalement être compensé par une sécrétion de sodium dans la partie médullaire interne du tube collecteur sous l’influence du facteur atrial natriurétique, mais son action tubulaire est inhibée dans les SN expérimentaux et dans le SN idiopathique. Cette inhibition est secondaire à la réduction de la production intracellulaire de la guanosine monophosphate cyclique, second messager du facteur atrial natriurétique.
Le schéma physiopathologique classique de la rétention de sodium repose sur une séquence d’événements associant une hypoalbuminémie, une baisse de la pression oncotique, un transfert de liquide du secteur vasculaire vers l’espace interstitiel, une hypovolémie, un hyperaldostéronisme, une diminution de l’excrétion urinaire de sodium. Néanmoins, cette hypothèse n’explique pas certains faits cliniques et expérimentaux, et il a été proposé un schéma physiopathologique exactement opposé : un dysfonctionnement tubulaire primaire, à l’origine d’une réabsorption excessive de sodium, puis d’une expansion volémique, alimenterait le transfert de liquide vers l’espace interstitiel et la formation d’oedèmes. La mesure de la volémie des patients néphrotiques ne conforte aucune des deux théories, puisque environ 33 % ont un volume plasmatique abaissé, 42 % ont un volume dans les limites des valeurs normales, et 25 % ont une augmentation du volume. De plus, les malades avec et sans symptômes d’hypovolémie ont des « quantités d’oedèmes » identiques. Enfin, l’expansion volémique par une perfusion d’albumine ne permet pas d’inverser le bilan sodé des malades néphrotiques avec oedèmes. La volémie n’est donc pas déterminante dans la constitution des oedèmes, ni dans la rétention rénale de sodium. L’augmentation de la perméabilité capillaire et la dérégulation de la réabsorption tubulaire du sodium sont donc deux mécanismes primaires et indépendants qui permettent d’expliquer la constitution des oedèmes indépendamment de la volémie.
D’autres mécanismes que l’activation du système rénineangiotensine-aldostérone (SRAA) ont été proposés pour expliquer la rétention inappropriée de sodium.
Le taux de vasopressine est significativement plus élevé chez les atteints de SN avec lésions glomérulaires minimes. La vasopressine peut stimuler l’activité hydrolytique de la pompe à sodium dans le tube collecteur en mobilisant à la surface de la cellule principale une réserve fonctionnelle intracellulaire et induire sa transcription. Néanmoins, l’absence constitutive de vasopressine dans certains modèles animaux de SN ne modifie ni le tableau clinique, ni l’activité hydrolytique de la pompe à sodium et il a été constaté que la vasopressine n’induisait pas la réserve fonctionnelle de pompe à sodium chez des rats néphrotiques.
Il a également été suggéré un effet direct de la protéinurie sur la réabsorption de sodium. Dans un modèle de SN unilatéral chez le rat induit par l’injection d’aminonucléoside de puromycine (PAN) dans l’artère rénale gauche avec drainage de l’effluent veineux pour éviter toute contamination générale, le rein exposé au PAN est protéinurique et excrète deux à trois fois moins de sodium que le rein contrôle alors que l’environnement systémique est identique. La présence de protéines dans le tubule pourrait ainsi modifier le fonctionnement du tube collecteur. Néanmoins, la baisse plus importante de la natriurèse obtenue par injection systémique de PAN et la précession de la rétention rénale de sodium sur la protéinurie dans ce même modèle ne peuvent s’expliquer par cette hypothèse. Enfin, il est possible que des modifications de la composition des protéines plasmatiques avec notamment une augmentation de protéases circulantes et/ou de facteurs de croissance interviennent directement sur le fonctionnement tubulaire.
Formation des oedèmes :
L’expansion du secteur extracellulaire se fait majoritairement au profit du secteur interstitiel alors que le secteur vasculaire n’est que peu ou pas modifié. Cette anomalie de distribution est due à une augmentation du débit transcapillaire de fluide chez les patients néphrotiques.
L’augmentation de l’ultrafiltration du plasma à travers la paroi capillaire n’est pas exclusivement en rapport avec la baisse de la pression oncotique. Les malades analbuminémiques ont une pression oncotique basse suffisante pour induire une hypercholestérolémie et une hypertriglycéridémie, mais ont des oedèmes limités aux chevilles transitoires, voire complètement absents. La seule baisse de la pression oncotique ne permet donc pas d’expliquer la constitution d’une quantité d’oedèmes importants. Un trouble primaire de la perméabilité endothéliale est probable dans le SN idiopathique. En effet, les surnageants de culture de lymphocytes prélevés chez des malades néphrotiques en poussée provoquent un accroissement significatif de la perméabilité vasculaire. Par ailleurs, l’endothélium partage des structures moléculaires communes avec le podocyte, dont les jonctions adhérentes (ZO-1, P-cadhérines, caténines).
Elles sont connectées avec le réseau d’actine et d’actinine qui constitue aussi le cytosquelette membranaire des cellules endothéliales et joue un rôle déterminant dans l’étanchéité de la barrière endothéliale vis-à-vis de l’eau et de ses solutés.
Les facteurs de perméabilité glomérulaire qui perturbent l’équilibre de ces complexes macromoléculaires dans le podocyte pourraient affecter les mêmes équilibres dans la cellule endothéliale et modifier directement leurs propriétés d’étanchéité.
Des modifications de la conductivité hydraulique de la barrière endothéliale, liées à des modifications des jonctions intercellulaires, rendent probablement compte de l’anomalie de distribution du secteur extracellulaire dans le SN.
Complications thromboemboliques :
L’incidence des accidents thromboemboliques est élevée, compliquant 10 à 40 % des SN selon les séries. L’incidence de la thrombose des veines rénales est particulièrement élevée, surtout chez les patients atteints de glomérulonéphrite extramembraneuse (GEM) ou de glomérulonéphrite membranoproliférative (GNMP). Les formes asymptomatiques de thrombose des veines rénales, diagnostiquées sur l’échographiedoppler, la tomodensitométrie, ou l’imagerie par résonance magnétique (IRM), sont plus fréquentes que les formes symptomatiques, révélées par une douleur lombaire, une hématurie macroscopique, une détérioration rapide de la fonction rénale si elles sont bilatérales, ou une augmentation brutale de la protéinurie . En cas de thrombose des veines rénales, le risque d’embolie pulmonaire est important. Les thromboses des veines périphériques sont fréquentes et l’on estime l’incidence à environ 12 %. Des thromboses veineuses de siège inhabituel (sous-clavier, axillaire, splénoportal, sinus cérébraux) et artérielles ont également été décrites. Différentes anomalies de l’hémostase ont été décrites au cours du SN et peuvent expliquer cette forte incidence de maladies thomboemboliques. Des taux élevés de différents facteurs de la coagulation (fibrinogène, facteurs V, VIII, XIII) sont fréquemment retrouvés au cours du SN. L’élévation du fibrinogène est l’anomalie la plus constante . Dans la plupart des séries, la concentration moyenne en fibrinogène des patients néphrotiques excède 6 g/l. L’élévation des taux de fibrinogène, fibronectine, facteurs V, VIII, et XIII est la conséquence de l’augmentation de la synthèse hépatique de ces protéines, en rapport avec l’hypoalbuminémie. Des taux bas de facteur XII ont été décrits et sont probablement en rapport avec une consommation intravasculaire. Les facteurs II, VII, IX, et X sont généralement retrouvés à des taux normaux. Concernant les protéines anticoagulantes naturelles, il est classiquement retrouvé : des taux normaux ou bas d’antithrombine III, des taux élevés de protéine C, des taux bas de protéine S libre, des taux élevés de cofacteur II de l’héparine et de a2-macroglobuline, et des taux normaux d’inhibiteur de la voie du tissue factor. Les taux abaissés d’antithrombine III sont en rapport avec une perte urinaire d’antithrombine III, non toujours compensée par l’augmentation de la synthèse. Une thrombocytose est présente chez un grand nombre de patients néphrotiques. Une hyperagrégabilité plaquettaire en présence de différents agonistes (ADP, collagène, acide arachidonique, ristocétine) a été documentée . L’hypoalbuminémie qui augmente la biodisponibilité de l’acide arachidonique pour la synthèse de thromboxane A2, l’hypercholestérolémie et les taux élevés de fibrinogène et de facteur von Willebrand sont à l’origine de cette activation plaquettaire. La fibrinolyse est généralement diminuée dans le SN du fait de la diminution de la liaison du plasminogène à la fibrine et de l’augmentation des inhibiteurs de la fibrinolyse. L’élévation de la lipoprotéine A (Lpa) joue un rôle important dans l’hypofibrinolyse du SN.
Dyslipidémie :
Les concentrations plasmatiques de cholestérol et de phospholipides augmentent précocement au cours du SN et s’aggravent avec la sévérité du SN. Les taux de triglycérides sont plus variables, particulièrement au début de la maladie, mais augmentent également avec la progression du SN. Les modifications des lipoprotéines caractéristiques du SN sont : une élévation des lipoprotéines de faible densité (LDL), de très faible densité (VLDL) et de densité intermédiaire (IDL), sans modification ou associée à une légère augmentation des lipoprotéines de forte densité (HDL). Cependant, il existe au cours du SN des anomalies qualitatives potentiellement athérogènes du HDL cholestérol avec une réduction du HDL2 et une augmentation du HDL3 due au déficit en lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT). De plus, la Lpa est augmentée quelles que soient les isoformes d’apolipoprotéine A et cette augmentation est corrigée après rémission du SN ou après traitement symptomatique antiprotéinurique. À côté de ces modifications quantitatives, existent des modifications qualitatives du bilan lipidique. Les rapports cholestérol/triglycérides et cholestérol, esters de cholestérol, phospholipides/protéines sont en effet augmentés. On observe également une accumulation des lipoprotéines riches en phospholipides et en cholestérol esterifié et non esterifié, ressemblant à des remnants de VLDL ou de chylomicrons. Les apolipoprotéines B et C-III sont augmentées dans le SN, alors que les concentrations d’apo A-I, A-II, et C-II ne sont pas modifiées.
L’augmentation du rapport C-III/C-II peut participer à l’inhibition de la lipoprotéine lipase (LPL) observée dans le SN. Plusieurs mécanismes peuvent rendre compte de ces anomalies. La production de cholestérol et de certaines apolipoprotéines est augmentée au cours du SN. L’augmentation de la synthèse hépatique des protéines secondaire à l’hypoalbuminémie n’explique que partiellement cette augmentation de production. En effet, la production de certaines apolipoprotéines n’est pas augmentée et une baisse de la protéinurie (sous l’effet des inhibiteurs de l’enzyme de conversion) sans effet sur la production hépatique d’albumine s’accompagne d’une diminution des concentrations de cholestérol et triglycérides. Il existe également une réduction du catabolisme des chylomicrons et des VLDL en partie liée à l’inhibition de la LPL et à des modifications de leur composition.
Une diminution de l’activité de la LCAT et une plus grande disponibilité du mévalonate, précurseur de la synthèse de cholestérol, pourraient également contribuer à l’hyperlipidémie du SN. Enfin, les modifications de la permsélectivité de la membrane glomérulaire rendent compte en partie des anomalies lipidiques. En effet, une glycoprotéine acide alpha 1 retrouvée dans l’urine des patients néphrotiques corrige les altérations de la lipolyse. Il est donc probable que le catabolisme anormal des lipoprotéines résulte au moins en partie de la perte urinaire de certaines substances régulatrices du métabolisme lipidique.
Infections :
Les infections bactériennes, en particulier les péritonites à pneumocoques, étaient autrefois des complications fréquentes et sévères du SN. Elles sont devenues plus rares, même si elles constituent toujours un problème chez les patients sous immunosuppresseurs.
Les infections bactériennes sont principalement liées à la diminution des taux d’immunoglobuline G et de constituants de la voie alterne du complément.
Sur le plan thérapeutique, il n’existe pas de consensus sur la prévention du risque infectieux. Le vaccin antipneumococcique peut être utilisé.
Il a été suggéré, dans une étude non contrôlée, que l’administration d’immunoglobulines polyvalentes pouvait réduire le taux d’infections bactériennes chez les patients ayant un SN.
Autres complications :
De nombreuses protéines de liaison sont éliminées dans l’urine au cours du SN. De ce fait, les concentrations plasmatiques de nombreux ions, vitamines, hormones et médicaments sont abaissées parce que les concentrations de leurs protéines de liaison sont réduites. La fuite de thyroxine binding globulin peut entraîner des anomalies des tests thyroïdiens, dont un abaissement de la thyroxine. La perte de cholecalciferol binding protein peut conduire à un déficit en vitamine D, avec hyperparathyroïdie secondaire. L’augmentation de l’excrétion de transferrine peut entraîner une anémie microcytaire hypochrome résistante au fer. Des déficits en cuivre et zinc sont la conséquence de la fuite urinaire des protéines de liaison de ces métaux. De nombreux médicaments sont liés à l’albumine.
L’hypoalbuminémie diminue le nombre de sites de liaison disponibles et augmente donc la fraction de médicament libre actif circulant. En état d’équilibre, ceci est contrebalancé par un métabolisme plus rapide. Des concentrations plus élevées de médicament libre actif peuvent devenir toxiques, comme cela a été montré avec la prednisolone et peut-être les coumariniques.
Traitement des complications du syndrome néphrotique :
Rétention hydrosodée :
Le principe du traitement de la rétention hydrosodée repose sur l’obtention d’une balance sodée négative. L’apport sodé alimentaire doit être diminué aux alentours de 50 mmol/j (environ 3 g de NaCl). En raison de l’avidité du rein pour le sodium chez les patients avec SN, des diurétiques de l’anse puissants sont indispensables. Le furosémide peut être administré en 2 ou 3 doses quotidiennes. Des doses élevées sont requises car en plus de l’avidité du rein pour le sodium, le furosémide et d’autres diurétiques sont liés à l’albumine dans la lumière intratubulaire des patients avec protéinurie. La liaison à l’albumine est en compétition avec la liaison sur les protéines cibles, c’est-à-dire les cotransporteurs du sodium. Le furosémide agit au niveau de l’anse de Henle. Il existe une hyperplasie papillaire et une hypertrophie des cellules tubulaires distales au cours du traitement chronique par furosémide. Il est possible de réduire également la réabsorption de Na au niveau du tube distal en associant au furosémide des thiazides ou des diurétiques épargneurs de potassium. La surcharge hydrosodée doit être corrigée lentement.
Une natriurèse trop rapide peut induire une hypovolémie qui peut être suffisamment sévère pour occasionner une insuffisance rénale aiguë, généralement fonctionnelle mais parfois organique par nécrose tubulaire en cas de choc hypovolémique. La perfusion d’albumine à but d’expansion volémique ne doit être utilisée que dans les cas exceptionnels d’hypotension symptomatique. Elle pourrait néanmoins jouer un rôle comme protéine porteuse du furosémide. Dans les autres cas, les perfusions d’albumine ne sont pas efficaces parce que l’albumine perfusée est rapidement éliminée dans l’urine. De plus, à moyen terme, l’augmentation du passage des protéines à travers la paroi glomérulaire contribue à l’aggravation des anomalies de perméabilité glomérulaire et à la toxicité tubulo-interstitielle des protéines réabsorbées. L’ultrafiltration est parfois nécessaire en cas d’oedèmes réfractaires avec anasarque. Exceptionnellement, une néphrectomie bilatérale peut être indiquée en cas de SN réfractaire avec hypoalbuminémie profonde, dénutrition et hypovolémie sévère. La néphrectomie ne peut être envisagée que si les conséquences du SN mettent en jeu à court terme le pronostic vital du patient.
Risque thromboembolique :
Il est souvent proposé, même si cela reste discutable, une prophylaxie par anticoagulants oraux, soit recommandée chez les patients néphrotiques en particulier en cas de GEM avec ou sans antécédents de thrombophlébite. L’anticoagulation prophylactique doit être administrée tant que l’albuminémie demeure inférieure à 20 g/l. Dans les autres néphropathies, la décision d’anticoagulation prophylactique doit être décidée au cas par cas. Concernant la conduite du traitement anticoagulant, il doit être rappelé que la fraction libre de la warfarine est très augmentée dans le SN, ainsi l’inhibition de la production des facteurs vitamine K dépendant est augmentée et la demi-vie de la molécule réduite. De même, l’efficacité de l’héparine est réduite du fait des taux faibles d’antithrombine III.
Dyslipidémie :
Du fait des conséquences cardiovasculaires de la dyslipidémie, et éventuellement de ses effets sur la progression de l’insuffisance rénale, un traitement est souvent indiqué. Néanmoins, il n’existe pas à ce jour de preuve de son efficacité. Les mesures diététiques doivent être systématiques et sont efficaces pour réduire le LDL cholestérol.
Les statines ont également montré leur efficacité à réduire les taux de LDL cholestérol chez les patients néphrotiques.
