Physiopathologie :
La glomérulonéphrite extramembraneuse (GEM) est caractérisée par des dépôts sur le versant externe de la membrane basale glomérulaire. La cible antigénique se situe sur le podocyte. La protéinurie apparaît après la formation des dépôts, qui s’associent à l’aplatissement des podocytes et à leur effacement. Par la suite, la membrane basale glomérulaire s’épaissit avec accumulation de matrice extracellulaire.
La néphrite de Heymann constitue le modèle expérimental de la GEM chez le rat. Dans ce modèle, les cibles antigéniques identifiées sont la mégaline et le complexe protéique associé à la mégaline (RAP pour receptor associated protein). La mégaline est une protéine transmembranaire de plus de 600 kD qui joue le rôle de récepteur d’endocytose, fixant de multiples ligands tels que le calcium, les apoprotéines E, J, et B 100, le complexe inhibiteur activateur du plasminogène urinaire, des antibiotiques, la lactoferrine, l’albumine, le complexe transcobalamine-vitamine B12, la vitamine D binding protein et possiblement l’insuline Dans le rein, elle s’exprime dans les puits recouverts de clathrine à la surface des podocytes et dans la bordure en brosse des cellules tubulaires proximales. Elle est également présente dans les cellules type II pulmonaires. Elle appartient à la famille des récepteurs low density lipoprotein (LDL). Le complexe RAP se lie à la mégaline lors du processus d’endocytose. La RAP est essentiellement présente dans le réticulum endoplasmique des podocytes. La formation du complexe inhibe la liaison de la mégaline à ses ligands. Il existe un seul épitope sur RAP, d’une longueur de 14 acides aminés.
L’injection d’un anticorps dirigé contre cet épitope a permis de reproduire des dépôts d’immuns complexes. De nombreux autres épitopes pathologiques sur la mégaline sont cependant nécessaires pour la formation in situ de complexes immuns. Les épitopes de la mégaline sont situés dans les quatre domaines extracellulaires riches en cystéine. L’ensemble mégaline et RAP est désigné comme le complexe antigénique de la néphrite de Heymann.
La néphrite de Heymann peut être induite par l’injection intraveineuse de mégaline ou de RAP ou, de façon passive, par l’injection d’anticorps antimégaline et anti-RAP. Dans le modèle passif, les dépôts sont détectés quelques minutes après l’injection et la protéinurie apparaît 5 à 6 jours plus tard. Les dépôts se forment initialement dans les puits recouverts de clathrine situés à la base du pied des podocytes, puis s’étendent sur le versant externe de la membrane basale glomérulaire. Les mécanismes de cette extension vers la membrane basale, elle-même dépourvue de mégaline, ne sont pas connus.
La formation de complexes immuns sur la surface membranaire des podocytes est responsable d’une activation du complément et de l’insertion du complexe d’attaque membranaire C5b-9 dans la membrane podocytaire via le récepteur à la vitronectine. Ce complexe d’attaque joue un rôle central dans les lésions podocytaires et dans l’apparition de la protéinurie. Son rôle a aussi été mis en évidence chez l’homme. Le traitement par venin de cobra après induction de la néphrite de Heymann permet de bloquer l’apparition de la protéinurie par déplétion en complément, alors même que les dépôts de complexes immuns sont présents sur la surface podocytaire. Le podocyte répond à l’insertion membranaire de C5b-9 par une endocytose de ce complexe, constituant probablement un mécanisme de défense cellulaire. Les vésicules d’endocytose sont larguées dans l’espace urinaire, expliquant la présence de C5b-9 dans les urines de patients atteints de GEM. Dans un stade avancé de néphrite de Heymann, associé au développement de la protéinuire, des complexes d’attaque sont retrouvés dans la membrane podocytaire, ce qui pourrait être la conséquence d’une limitation du système d’endocytose.
En réponse à l’insertion de C5b-9 dans la membrane podocytaire, de nombreuses activités enzymatiques sont modifiées dans la cellule podocytaire. Une cascade d’activation d’oxydation va conduire à l’apparition de la protéinurie. L’enzyme oxydo-réductase nicotinamide-adénosine-dinucléotide phosphate (NADPH) est activée et l’effet antioxydant de la glutathion peroxydase et de la superoxyde dismutase est diminué. Le traitement par la vitronectine, qui bloque l’insertion de C5b-9 après induction de la néphrite de Heymann, permet de bloquer l’activation de l’oxydation dans la cellule podocytaire. L’oxydation génère des radicaux libres. Des capteurs de radicaux libres, administrés dans la néphrite de Heymann, permettent de diminuer l’intensité de la protéinurie sans modifier l’intensité des dépôts. Les radicaux libres engendrent à leur tour une oxydation lipidique. Les lipides membranaires ne sont pas ceux qui sont directement oxydés, comme en témoigne l’absence de phosphatidylcholine oxydée dans la membrane. De larges quantités d’apolipoprotéine E (apoE) et d’apoB sont en revanche retrouvées liées dans les complexes immuns à la mégaline, récepteur de ces deux apolipoprotéines. Ces apolipoprotéines sont soumises à l’augmentation du pouvoir oxydant du podocyte. Les produits de l’oxydation lipidique de ces apolipoprotéines se lient au collagène IV sur le domaine NC1 riche en résidus cationiques et pourraient être responsables de la dégradation protéolytique de la membrane basale. Le probucol, qui bloque l’oxydation lipidique, s’est montré capable expérimentalement de réduire de 85 % la protéinurie dans la néphrite de Heymann.
On ne sait encore comment expliquer les modifications de perméabilité de la membrane basale glomérulaire à la suite de ces phénomènes. Les modifications de structure du collagène IV mais aussi l’oxydation des apolipoprotéines peuvent y contribuer. On ne sait le rôle précis des modifications des protéinases dans l’augmentation de perméabilité membranaire.
L’insertion de C5b-9 induit de plus une augmentation de l’activité de la gélatinase, de la métallo-protéinase 9, du facteur de croissance des fibroblastes, du système phospholipase C, A2 et de la protéine kinase C. L’épaississement de la membrane basale glomérulaire survient secondairement à l’accumulation des protéines de la matrice extracellulaire. Le transforming growth factor b (TGF-b) pourrait jouer un rôle de médiateur dans cette accumulation.
Étiologies et associations :
Chez l’enfant, les causes infectieuses et le lupus érythémateux disséminé sont les étiologies les plus fréquentes, tandis que les causes néoplasiques et médicamenteuses prédominent chez l’adulte.
Les agents infectieux tels que le paludisme, la bilharziose et l’hépatite B sont probablement les causes les plus fréquentes dans le monde. En Asie, l’hépatite B est répertoriée comme l’agent étiologique le plus fréquent. À Taiwan, où 20 % de la population est AgHBs-positive, 96 % des enfants atteints de GEM sont AgHBs positifs. Au Japon, où la prévalence n’est que de 2 à 3 %, 57 % des enfants atteints de GEM sont AgHBs-positifs. Aux États-Unis, la prévalence de l’AgHBs est de 0,3 % dans la population générale et de 20 % chez les enfants atteints de GEM. Dans une population en contact avec un porteur de l’antigène HBs, la fréquence de la protéinurie augmente par rapport à une population témoin.
Le rôle pathogénique propre de l’antigène Hbs est discuté, son poids moléculaire élevé ne lui permettant pas de franchir la membrane basale glomérulaire. Il est le plus souvent absent des dépôts immuns en immunofluorescence. L’antigène Hbe, d’un poids moléculaire de 30 000 daltons, est plus probablement l’agent pathogène. Il est le plus fréquemment retrouvé dans les dépôts extramembraneux.
Dans cette forme étiologique, les patients peuvent avoir une hypocomplémentémie (27 à 91 % des patients). Le pronostic est relativement favorable, avec 8 % d’insuffisance rénale terminale dans une série d’adultes. Les facteurs de non-rémission identifiés sont l’âge supérieur à 6 ans, la durée de la protéinurie supérieure à 12 mois, l’absence de séroconversion pour l’AgHBe, le stade histologique II et III. L’interféron alpha, anciennement recommandé pour le traitement de l’hépatite B, n’avait pas d’effet thérapeutique reconnu sur la GEM lié au virus de l’hépatite B (HBV). Des cas de régression de la GEM sous traitement antiviral ont en revanche été publiés.
Dans la GEM associée à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), un cas de rémission a été publié après initiation du traitement antirétroviral. Une réponse à la corticothérapie a également été signalée dans cette étiologie.
Le syndrome néphrotique secondaire aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) est le plus souvent lié à une glomérulopathie à lésions glomérulaires minimes, mais la survenue de GEM n’est pas rare. Radford montre que sur 125 patients atteints de GEM, 29 avaient pris des AINS et 13 remplissaient des critères d’imputabilité du médicament, avec notamment une régression rapide de la protéinurie à l’arrêt de celui-ci. Toutes les classes d’AINS sont impliquées : diclofénac, fénoprofène, ibuprofène, flurbiprofène, oxaproxine, sulindac, nabumétone, naproxène, piroxicam et tolmetin.
Le mercure est un métal liquide très volatil même à température ambiante. Il peut être absorbé par inhalation, ingestion ou à travers la peau. Sa toxicité est liée à des inactivations enzymatiques qui engendrent en toxicité aiguë une pneumopathie interstitielle ou une gastroentérite érosive, selon la voie d’intoxication, et une nécrose tubulaire. En intoxication chronique, le mercure affecte principalement le système nerveux central et le rein par une atteinte extramembraneuse. Les expositions anciennes rapportées sont les diurétiques mercuriels, le dentifrice et les crèmes contenant du mercure contre le psoriasis. Le mercure est encore utilisé de nos jours dans l’industrie notamment dans les batteries, les tubes fluorescents et dans les appareils de mesure. Des crèmes utilisées pour blanchir la peau contiennent du mercure jusqu’à 2 000 fois le tauxautorisé et ont été incriminées dans la survenue de GEM.
L’intoxication au formaldéhyde survient dans des habitations où le formaldéhyde a été utilisé dans des résines d’assemblage ou anciennement dans l’isolation. L’air en contient habituellement moins de 0,01 particule par million (ppm) et peut en contenir jusqu’à 2 ppm dans des maisons ou mobile-homes où le formaldéhyde a été utilisé. À partir de 0,05 ppm, une forte odeur est sentie et des signes d’irritation des yeux et des voies respiratoires peuvent apparaître.
L’exposition au formaldéhyde a également été rendue responsable d’urticaires, de dermatoses et de cancers des voies ORL.
La classe V de l’OMS des atteintes rénales lupiques fait référence à la GEM. Elle représente environ 14 % des néphropathies du lupus érythémateux disséminé (LEAD) si les classes associant une prolifération cellulaire sont incluses et moins de 10 % sans les formes prolifératives. L’ancienne classification regroupait les GEM sans prolifération cellulaire (pure, Va) et les GEM associées à une prolifération extracapillaire diffuse (Vd). Dans la nouvelle classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), les sousclasses Vc et Vd ont été supprimées et réintégrées dans les classes III et IV dont elles partagent le pronostic. La GEM peut précéder la survenue du LEAD clinique et l’apparition des facteurs antinucléaires. Certains signes histopathologiques, parmi lesquels l’extension des dépôts immuns au versant endocapillaire et tubulaire, la nature des dépôts et l’existence d’une prolifération cellulaire mésangiale à extracapillaire, peuvent faire suspecter cette étiologie. Les dépôts associent communément des IgG, des IgM, des IgA et du C1q. L’hypocomplémentémie existe dans 6 à 59 % des cas avec le plus souvent un taux d’anticorps anti-acide désoxyribonucléique (ADN) faible, une faible capacité de précipitation de ces anticorps et peu de complexes immuns circulants. La littérature fait état d’une survie rénale de l’ordre de 80 à 90 % à 10 ans, l’évolution péjorative pouvant être liée à une évolution fibrosante comparable à la forme idiopathique ou à une transformation en néphropathie lupique proliférative de type III ou IV.
La vascularite urticarienne hypocomplémentémique se compliquerait le plus souvent de glomérulopathie mésangioproliférative mais des cas de GEM ont également été rapportés.
La thyroïdite de Hashimoto aussi bien que la maladie de Basedow ont été décrites en association avec une GEM. Des lésions rénales ont été reproduites chez le lapin en injectant de la thyroglobuline, avec prolifération des cellules endothéliales et épaississement de la membrane basale glomérulaire. La présence de thyroglobuline a été démontrée le long de la membrane basale glomérulaire chez l’homme au cours de GEM secondaires à une hyperthyroïdie. Sur une série de 84 patients atteints de thyroïdite auto-immune,
30 avaient un rapport urinaire protéine/créatinine anormal. Il n’y avait pas de relation démontrée entre le niveau d’auto-anticorps et l’existence ou non d’une protéinurie dans cette série. Des cas de GEM après traitement à l’iode radioactive ont également été rapportés. Weetman recense l’apparition d’une protéinurie chez neuf des 14 patients atteints de maladie de Basedow traités par iode radioactive et sans protéinurie avant le traitement. Il est possible que le relargage de thyroglobuline au cours du traitement par iode radioactif conduise au développement de la GEM.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde peuvent développer des GEM induites par les sels d’or ou la D-pénicillamine, mais également spontanément. Nakano recense neuf patients sans traitement avant l’apparition de ce type d’atteinte rénale.
Des GEM avec atteinte extracapillaire en dehors du LEAD ont été décrites en association à des anticorps antimembrane basale glomérulaire ou anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles. Chez l’enfant, il est décrit des GEM en association avec un anticorps antimembrane basale tubulaire. Cette forme se caractérise par un syndrome de Fanconi complet ou incomplet et par la possibilité d’atteintes extrarénales telles que hémorragie alvéolaire et atrophie villositaire intestinale.
Sur le plan génétique, il existe des cas familiaux, des cas chez des jumeaux homozygotes et une association à l’antigène d’histocompatibilité DR3. En Europe, il a également été démontré des associations avec HLA B8, B18 et DQW2 et au Japon avec DR2 et DQW1. Certains patients atteints de GEM présentent un allotype rare du facteur properdine B (BfF1) associé à HLA B18 et DR3.
L’association GEM et diabète serait liée à la susceptibilité génétique commune de ces deux maladies. Le polymorphisme du gène TAP1, gène codant pour une protéine transporteuse impliquée dans la présentation antigénique, est augmenté chez les patients avec GEM.
Ce gène est présent dans la région du complexe majeur d’histocompatibilité HLA II.
Évolution et facteurs pronostiques :
La survie rénale est de l’ordre de 90 % à 5 ans et de 65 % à 10 ans. L’évaluation précise du potentiel évolutif de la maladie doit permettre, au stade initial et au cours de l’évolution, d’apprécier la nécessité de débuter un traitement (évaluation du rapport bénéfice/risque).
Le travail de Schieppati est une étude prospective sur la GEM réalisée chez des patients sans traitement. Sur 100 patients atteints de GEM, la probabilité de survie rénale à 5 ans était de 88 +- 5 % et à 10 ans de 73 +- 7 %. Cette étude incluait 37 patients non néphrotiques et la moyenne de protéinurie sur la cohorte était de 5 +- 3,6 g 24 heures–1. Soixante-deux pour cent des femmes et 59 % des hommes étaient en rémission partielle ou complète à 4 ans. Les seuls facteurs de pronostic défavorable étaient le sexe masculin et l’âge supérieur à 50 ans. Au moment du diagnostic, la présence d’un syndrome néphrotique, d’une hypertension artérielle, le taux de la protéinurie ne sont pas des facteurs pronostiques. Depuis la publication de cet article et l’avènement des traitements immunosuppresseurs dans la GEM, soit en une décennie, a-t-on pu affiner le risque évolutif d’un patient se présentant avec une GEM ?
Pei et al. ont tenté de quantifier le risque évolutif à l’aide d’un modèle utilisant les facteurs pronostiques les plus importants, à savoir la protéinurie et sa durée, la clairance de la créatinine et la pente 1/créatininémie en fonction du temps. Cette étude incluait 184 patients ayant au diagnostic une fonction rénale normale. Sur une moyenne de suivi de 5,8 ans, 26 % des patients vont développer une insuffisance rénale et 26 % vont entrer en rémission. Cinquante pour cent des patients recevaient des corticoïdes et 26 patients un immunosuppresseur additionnel. Dans le modèle étudié pour le pronostic, le traitement immunosuppresseur n’avait pas d’influence sur l’incidence de l’insuffisance rénale ni sur le pourcentage de rémission. La protéinurie sans notion de sa durée avait peu de valeur prédictive. Une valeur de protéinurie supérieure à 8 g 24 heures–1 pendant plus de 6 mois est associée au risque le plus élevé de développer une insuffisance rénale chronique, avec une probabilité de 66 %. Inversement, même quand elle est supérieure à 8 g 24 heures–1, une protéinurie de durée inférieure à 6 mois a une valeur prédictive négative d’insuffisance rénale chronique de 88 %, traduisant la possibilité de rémission spontanée quel que soit le niveau de protéinurie. Si la protéinurie se situe entre 6 et 8 g 24 heures–1 et si elle perdure 9 mois ou plus, le risque d’insuffisance rénale est de 55 %.
Ce modèle va bénéficier d’une large validation sur trois populations originaires du Canada, d’Italie et de Finlande (363 patients). Pour prédire l’évolution vers l’insuffisance rénale chronique (clairance de la créatinine < 60 ml min–1), la probabilité de progression prend la forme :
P = exponentielle Y/ 1 + exponentielle Y avec Y = [1,26 + (0,3 Å~ taux moyen de protéinurie sur la période de suivi en g/24 h–1) – 0,3 Å~ (pente 1/créatinine pendant le suivi en ml min–1 et par mois) – 0,05 Å~ clairance de la créatinine à l’entrée dans la période de suivi].
Ce modèle est applicable pour les patients ayant une clairance supérieure à 60 ml min–1 au diagnostic. Le modèle permet d’améliorer la précision (sensibilité Å~ spécificité) par rapport à la protéinurie seule. Par rapport à un critère de protéinurie supérieure à 3,5 g j–1, le modèle améliore la spécificité (89 versus 28 %) mais diminue la sensibilité (75 versus 92 %). Par rapport à un critère de protéinurie supérieure à 8 g j–1 pendant plus de 6 mois, le modèle améliore la sensibilité (83 versus 58 %) mais diminue la spécificité (86 versus 93 %).
D’autres facteurs pronostiques ont également été mis en valeur et confirmés dans une méta-analyse sur 1 248 patients ayant inclus les études prospectives et rétrospectives. À noter tout particulièrement l’excrétion d’immunoglobulines G (IgG), de C5b-9 et de b2microglobulines, qui sont attachés à un risque de progression vers l’insuffisance rénale avec un pouvoir prédictif élevé.
Traitement :
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE :
Le traitement symptomatique doit être discuté quel que soit le niveau de fonction rénale et de protéinurie. Le traitement immunosuppresseur n’a de place que pour les patients ayant un syndrome néphrotique persistant et suivant le niveau de fonction rénale.
Le traitement symptomatique optimal pourrait comprendre : inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou inhibiteur de l’angiotensine II ou leur association et inhibiteur de l’hydroxy-3-méthyl glutaryl coenzyme A (HMG CoA) réductase.
Dans des essais prospectifs, les IEC diminuent l’excrétion protéique de l’ordre de 25 à 50 % chez des patients néphrotiques.
Certains patients ne répondent cependant pas au traitement de façon significative, ce qui pourrait constituer un facteur pronostique additionnel. Praga a ainsi rapporté un effet antiprotéinurique allant de 0 à 85 % parmi 11 patients. La réponse aux IEC pourrait bien être un facteur pronostique indépendant, non corrélé au degré de protéinurie ni à l’excrétion de C5b-9. La réduction de protéinurie est un bon marqueur d’amélioration du pronostic rénal même si la démonstration directe d’une amélioration du pronostic de la GEM par les IEC n’a pas à ce jour été faite.
L’effet des inhibiteurs de l’angiotensine II a été moins étudié dans le cas de GEM que celui des IEC. L’effet antiprotéinurique est probable, par analogie avec l’effet démontré dans la glomérulopathie diabétique. Un seul cas a été rapporté à ce jour avec une réduction de protéinurie. Enfin étant donné l’intérêt de l’association IECinhibiteur angiotensine II, démontré par des études prospectives dans la glomérulopathie diabétique (COOPERATE), cette association mériterait une évaluation dans la GEM et peut d’ores et déjà faire partie du traitement symptomatique d’emblée ou en cas de persistance d’une protéinurie néphrotique sous IEC.
L’étude chez l’animal montre que l’hyperlipidémie accélère la progression de l’insuffisance rénale en induisant l’équivalent de lésions athéroscléreuses intraglomérulaires et en accélérant les lésions fibreuses interstitielles. Dans une étude prospective portant sur neuf patients atteints de GEM avec syndrome néphrotique, la simvastatine, comparée au régime seul, a permis non seulement une amélioration du bilan lipidique, mais aussi une réduction de la protéinurie et une augmentation significative de l’albuminémie (26 à 46 g l–1)Malgré cela, la progression de l’insuffisance rénale dans le groupe simvastatine a été comparable à celle du groupe avec régime seul.
L’effet du probucol a été démontré chez l’animal, avec une réduction de protéinurie pouvant atteindre 85 %. Cet effet passe par l’inhibition de la peroxydation des lipides et pourrait bloquer l’altération de la membrane basale, en dépit de la formation de complexes immuns à sa surface. Cet effet a également été retrouvé en clinique humaine, dans une série de 15 patients néphrotiques résistants à un traitement immunosuppresseur (n = 7) et(ou) traités par IEC (n = 12) à raison de 1 g par jour pendant 3 mois. Un ensemble de traitements antioxydants, visant également à l’inhibition de l’effet de peroxydation lipidique, est en cours d’évaluation. Le schéma suivant a été proposé : vitamine C 1 200 mg j–1 (à adapter à la fonction rénale), a tocophérol 600 UI j–1, b carotène 6 mg j–1, sélénium 60 μg j–1, N-acétylcystéine 200 mg j–1. Chez une patiente, atteinte d’un syndrome néphrotique sévère résistant au traitement immunosuppresseur, cette association a permis une réduction des produits de peroxydation lipidique, avec réduction urinaire du complexe d’attaque C5b-9 et diminution parallèle de la protéinurie.
Les patients atteints de GEM ont un risque thrombotique élevé. En cas de syndrome néphrotique, le risque de thrombose est évalué en moyenne à 35 % (5 à 60 % selon les études) pour les thromboses des veines rénales et entre 8 et 44 % pour les événements thrombotiques d’une autre localisation. En d’autres termes, l’incidence mensuelle de thrombose clinique est de 0,5 % pour les thromboses des veines rénales et de 1 % pour les thromboses d’un autre site. Ces événements sont encore plus fréquents en cas de GEM et d’hypoalbuminémie sévère (< 20 g l–1). La probabilité d’une embolie pulmonaire en cas de thrombose veineuse profonde non traitée est de l’ordre de 50%. L’embolie pulmonaire est source d’un taux élevé de mortalité. D’un autre côté, le traitement anticoagulant induit un risque hémorragique lié à l’intensité du traitement et à des facteurs de risque :
– âge supérieur à 65 ans ;
– antécédent d’hémorragie intestinale ;
– antécédent d’hémorragie d’une autre origine ;
– facteurs de comorbidité sévères tels que infarctus du myocarde récent, insuffisance rénale, maladie hépatique, cancer ;
– fibrillation supraventriculaire.
Le syndrome néphrotique induit une variabilité plus grande d’efficacité liée à la variabilité de la fixation protéique. Au total, l’incidence d’événements hémorragiques chez les patients avec un ou deux facteurs de risque est de l’ordre de 0,25 % par mois ou de 3 % par an. Ce risque s’élève à 17 % par an pour les patients avec plus de trois facteurs de risque. En analyse de décision, le traitement anticoagulant prophylactique se justifie chez les patients néphrotiques d’autant qu’ils sont atteints de GEM et qu’ils ne présentent pas plus de deux facteurs de risque de saignement. En effet, chez ces patients, le nombre d’embolies pulmonaires fatales prévenues par un traitement anticoagulant prophylactique avant tout événement thrombotique est supérieur au nombre d’hémorragies induites par le même traitement.
La pentoxifylline (Torentalt) réduit la synthèse de TNF a. Elle a été testée dans une étude ouverte à raison de 1 200 mg j–1 chez 10 patients atteints de GEM avec syndrome néphrotique, naïfs de tout traitement et avec une durée d’atteinte rénale allant de 7 à 46 mois. À 6 mois de traitement, quatre étaient en rémission partielle du syndrome néphrotique et cinq en rémission complète.
Le traitement a peu d’effets secondaires et pourrait être conseillé même à ce niveau de preuve (recommandation de rang C).
TRAITEMENTS IMMUNOSUPPRESSEURS :
Corticoïdes et agents alkylants (chlorambucil, cyclophosphamide) :
Deux méta-analyses permettent d’assurer des recommandations de bonne qualité (rang A). Dans la méta-analyse de Hogan, sept études prospectives (dont six randomisées mais aucune contre placebo) ont été incluses. Cinq comparaient les corticoïdes à l’absence de traitement immunosuppresseur et trois comparaient une combinaison de corticoïdes et d’un agent alkylant à l’absence de traitement immunosuppresseur. Ces études n’incluaient que des patients néphrotiques. Une analyse complémentaire portait sur trois études ne comprenant pas de groupe sans traitement ou comparant un traitement autre qu’un agent alkylant et une dernière analyse incluait, en plus de ces 10 études, 22 séries rétrospectives décrivant l’évolution sans traitement, sous corticoïdes ou sous agent alkylant.
Trente-trois études ont été exclues soit parce qu’elles ne distinguaient pas l’évolution suivant le type de traitement soit parce qu’elles s’intéressaient uniquement aux rémissions ou aux rechutes. Sur l’ensemble de ces études, 78 % des patients étaient néphrotiques. Sur l’ensemble de la cohorte de 1 189 patients, le taux de survie rénale est de 0,86 à 5 ans, de 0,65 à 10 ans et de 0,59 à 15 ans. Le taux de survie à 5 ans était identique dans les sept études prospectives. À 5 ans, dans ces mêmes études, le taux de survie rénale était de 0,80 sans traitement ou sous corticoïdes et de 0,99 sous agent alkylant. Cette différence n’atteignait cependant pas le seuil de significativité. Les conclusions sont similaires sur l’ensemble des 32 études. D’après les études prospectives, la probabilité de rémission est plus importante avec le traitement alkylant comparé à l’absence de traitement et non modifiée par les corticoïdes.
Les conclusions principales de cette méta-analyse sont donc les suivantes : le pronostic rénal est mis en jeu à long terme (> 10 ans) ; il n’y a pas d’effet bénéfique rénal des corticoïdes seuls (que ce soit en termes de survie rénale ou de rémission du syndrome néphrotique) ; les agents alkylants ont un effet bénéfique en termes de taux de rémission du syndrome néphrotique sur une durée de 24 à 36 mois après le début du traitement, sans effet significatif sur la survie rénale.
Imperiale avait publié des résultats identiques dans une métaanalyse portant sur cinq études prospectives randomisées évaluant l’intérêt de la combinaison de corticoïdes et d’un agent alkylant, soit un effectif total de 228 patients : les agents alkylants augmentent la probabilité d’une rémission complète d’un facteur 4,6 (risque relatif [RR] 2,2-9,3) et d’une réponse en termes de diminution de la protéinurie de 2,3 (RR 1,7-3,2), sans effet qui puisse être démontré sur la préservation de la fonction rénale.
Il importe de souligner que les méta-analyses n’ont pas différencié les traitements comprenant du chlorambucil ou du cyclophosphamide. Ponticelli conclut à une efficacité comparable dans une étude prospective randomisée portant sur 97 patients traités en cures mensuelles alternées de corticoïdes et d’un agent alkylant (chlorambucil ou cyclophosphamide) pendant 6 mois.
À un niveau de preuve inférieur à celui de ces deux méta-analyses, il existe un faisceau de présomptions en faveur d’une préservation de la fonction rénale avec les protocoles comportant un agent alkylant. Le premier argument est tiré des données de l’équipe de Ponticelli, promotrice de ces traitements alternés, relatives à 10 ans de suivi chez des patients néphrotiques sans insuffisance rénale au début du traitement (critère exact : créatininémie < 150 μmol l–1).
Sur 81 patients randomisés pour recevoir un traitement immunosuppresseur ou le seul traitement symptomatique, la probabilité d’être en vie sans dialyse à 10 ans était de 0,92 pour les patients sous immunosuppresseurs contre 0,60 chez les patients sous traitement symptomatique ; cette différence est significative (p = 0,0038).
Le deuxième argument vient d’études rétrospectives ayant inclus des patients avec altération de la fonction rénale. Reichert mentionne une régression de créatininémie de 260 à 186 μmol l–1 chez 10 patients, significative après 6 mois de traitement, avec un effet qui semble perdurer jusqu’à 18 mois pour disparaître à 3 ans.
Branten retrouve un effet similaire sous cyclophosphamide per os pendant 1 an, avec une régression de l’insuffisance rénale de 38 % en valeur médiane chez 39 patients (créatininémie moyenne initiale : 226 +- 108 μmol l–1). L’amélioration persistait à 36 mois chez 18 patients suivis pendant cette période. Environ 40 % des patients retirent un bénéfice du traitement, la progression vers l’insuffisance rénale chronique terminale étant retardée d’environ 2,5 à 3 ans. Dans une étude rétrospective portant sur 39 patients avec atteinte de la fonction rénale, 20 ont reçu un traitement symptomatique et 19 un traitement immunosuppresseur alterné. La probabilité de survie rénale à 4 ans sans dialyse était de 55 % pour les patients sans immunosuppresseur contre 90 % avec immunosuppresseur. Les facteurs de gravité au moment de la biopsie et lors de l’apparition de l’insuffisance rénale étaient comparables dans les deux groupes.
Enfin, deux études rétrospectives ont été publiées après les métaanalyses chez des patients sans insuffisance rénale. Les résultats sont mitigés. Ils font état, dans de petits groupes de patients, d’une réduction du risque d’insuffisance rénale terminale, significative dans l’étude de Polenakovik et non significative dans celle de Stirling, ne permettant pas de contredire les données des méta-analyses.
Azathioprine :
Deux études anciennes contrôlées n’ont mis en évidence aucun bénéfice du traitement par azathioprine en combinaison avec les corticoïdes. Les études plus récentes sont rétrospectives. Ahuja n’a constaté aucun effet favorable de l’association azathioprinecorticoïdes chez 38 patients comparés à 20 témoins sans traitement immunosuppresseur. Seule l’étude de Brown a montré, chez des patients néphrotiques avec insuffisance rénale, un bénéfice en faveur de l’association avec une régression de l’atteinte rénale et une diminution de la protéinurie. L’ensemble de ces études est cependant en défaveur de l’utilisation de l’azathioprine.
Mycophénolate mofétil :
Le mycophénolate mofétil (MMF) inhibe de façon spécifique la voie de synthèse de novo des bases puriques en épargnant la voie de sauvetage. Cette propriété permet, dans une certaine mesure, une action plus spécifique sur les lignées lymphocytaires, qui utilisent préférentiellement cette voie de synthèse alors que les autres lignées cellulaires peuvent avoir recours à la voie de sauvetage. Le MMF a une action antiproliférative sur les lymphocytes, avec une réponse diminuée en présence de mitogène et diminue la réponse humorale des lymphocytes B.
Dans le modèle murin de la néphrite de Heymann, le MMF s’est montré capable de prévenir l’apparition de la protéinurie, la formation des dépôts glomérulaires et l’infiltrat interstitiel lorsqu’il est administré dans les 4 semaines qui suivent l’injection d’antigènes.Au-delà de ce délai, le MMF est en revanche inefficace.
Les études chez l’homme ne sont que des études ouvertes. Deux auteurs ont rapporté leur expérience, qui porte sur un total de 25 patients néphrotiques. La dose efficace est de 1,5 à 2 g par 24 heures. Tous les patients étaient en échec d’un traitement par corticoïdes + agent alkylant, sauf trois chez qui le MMF a été prescrit d’emblée. Les résultats sont une réduction de protéinurie dans les deux études, sans modification de la créatininémie, avec une durée médiane de suivi de 8 et 9 mois respectivement dans les deux études. La réponse en termes de réduction de la protéinurie s’observe dans les deux études entre 3 et 6 mois. Si aucune réponse n’est obtenue à 6 mois, le traitement doit donc être interrompu. Les effets secondaires principaux sont la leucopénie, les symptômes gastro-intestinaux et les infections virales par des virus du groupe herpès.
La place du MMF dans le traitement de la GEM ne peut encore être établie d’après le résultat de ces deux études, qui méritent d’être complétées par des essais randomisés les comparant aux traitements par corticoïdes et agent alkylant actuellement recommandés chez les patients à haut risque évolutif. Le MMF pourrait actuellement être proposé comme traitement de seconde intention en cas d’échec du traitement de première ligne, comme c’était le cas dans les deux études ouvertes, ou pour limiter la corticothérapie en cas de rechute de syndrome néphrotique (recommandation de rang C).
Fludarabine :
La fludarabine est un analogue nucléosidique des bases puriques qui a également une action plus spécifique sur les lymphocytes.
Boumpas a rapporté sept observations de patients atteints de GEM néphrotiques résistants à un traitement par corticoïdes seuls ou avec agent alkylant ou ciclosporine, traités pendant 6 mois par cures mensuelles de fludarabine. La réduction de protéinurie a été supérieure à 50 % chez cinq patients sur sept et non significative sur l’ensemble de la cohorte. La fonction rénale est restée en moyenne stable sur les 6 mois. Il y a pas d’étude de suivi à plus long terme.
Aucune recommandation ne peut découler de cette étude unique.
Tétracoside (Synacthène) :
Seule une étude ouverte est à ce jour publiée, ne permettant pas de faire pour le tétracoside de recommandation de prescription. Les auteurs se sont intéressés en premier lieu à l’effet hypolipémiant et ont recherché une réduction des LDL et de la lipoprotéine (a).
L’étude portait sur 14 patients atteints de GEM avec syndrome néphrotique. Quatre patients avaient été traités auparavant selon le schéma de Ponticelli, sept par corticoïdes seuls et trois n’avaient jamais été traités. Ils ont reçu le tétracoside à dose progressivement croissante pendant 8 semaines, jusqu’à obtention de la dose considérée comme optimale, soit 1 mg trois fois par semaine. Par la suite, cinq patients atteints de GEM avec syndrome néphrotique sévère corticorésistant ont été traités pendant 1 an à raison de deux injections de 1 mg par semaine. Les concentrations de cholestérol, de triglycérides, d’apolipoprotéine B et de lipoprotéine (a) ont diminué de façon significative après 8 semaines de traitement, de même que la protéinurie (réduction médiane de 80 %) et la créatininémie (réduction médiane de 28 %). Douze patients sur 14 ont été mis en rémission partielle du syndrome néphrotique. La réduction de la protéinurie et de la créatininémie était maintenue à 30 mois pour les cinq patients ayant poursuivi le traitement pendant 1 an. Chez les patients traités pendant 8 semaines, l’arrêt du traitement a été suivi d’une nouvelle augmentation de la créatininémie et de la protéinurie dans un délai de 1 mois. La dose optimale proposée par les auteurs est de 2 mg par semaine.
Les résultats de cette étude apparaissent spectaculaires quant au nombre de patients mis en rémission partielle et au taux de réponses en termes d’amélioration de fonction rénale. Aucune recommandation issue de cette seule étude ouverte ne peut cependant être formulée avant que des études à venir ne viennent confirmer ou infirmer cette expérience.
Ciclosporine :
L’étude de meilleure qualité, randomisée contre placebo, a porté sur 51 patients traités par corticoïdes à la dose de 0,15 mg kg–1 j–1 plus ciclosporine à la dose de 3,5 mg kg–1 j–1 ou par corticoïdes à la même dose plus placebo. Soixante-quinze pour cent des patients (21/28) sous ciclosporine ont eu une rémission partielle ou complète sans détérioration de la fonction rénale contre 22 % dans le groupe placebo. Le pourcentage de rémission à la fin du suivi de 78 semaines est resté différent entre les groupes (39 versus 13 %). Le taux de doublement de la créatinine au cours de la même période était similaire dans les deux groupes (7 versus 9 %). Une augmentation initiale de créatininémie dans le groupe ciclosporine a été observée chez neuf patients contre trois dans le groupe placebo.
La réduction des doses de ciclosporine a été suivie d’une amélioration chez sept patients tandis que l’aggravation s’est poursuivie chez les deux autres malgré l’arrêt du traitement. Le nombre de patients hypertendus et la sévérité de l’hypertension étaient plus grands sous ciclosporine.
La première étude effectuée par la même équipe avait permis de relever chez 17 patients un ralentissement du rythme de progression de l’insuffisance rénale (-2,05 contre –0,73 ml min–1 mois–1), fait non confirmé dans l’étude ultérieure publiée en 2001.
L’amélioration du syndrome néphrotique est donc le bénéfice majeur du traitement par ciclosporine, tandis que le bénéfice en termes de préservation de fonction rénale reste à prouver, d’autant que se surajoute à long terme la néphrotoxicité de la ciclosporine.
Rituximab :
Le rituximab est un anticorps monoclonal dirigé contre l’antigène CD20 présent à la surface des lymphocytes B.
Un essai inaugural a testé le rituximab chez huit patients néphrotiques avec clairance de la créatinine supérieure à 20 ml min–1. Ces patients étaient sans rémission depuis une moyenne de 29 mois, sous IEC à pleine dose et statine, et n’avaient pas reçu de traitement immunosuppresseur antérieur. Ils ont reçu au total quatre perfusions hebdomadaires de 375 mg m−2 de rituximab. Au cours d’une période de 20 semaines, deux patients sont entrés en rémission complète et trois en rémission partielle (protéinurie < 3,5 g 24 heures−1). À la fin de l’étude, la protéinurie avait diminué de 62 %. Selon une étude complémentaire à 1 an, la protéinurie était inférieure à 0,5 g 24 heures–1 chez deux patients et inférieure à 3,5 g 24 heures–1 chez trois patients.
Le suivi de ces mêmes patients a montré la persistance d’un bénéfice à 12 mois, avec une réduction persistante de 66 % de la protéinurie par rapport à l’état basal. La fonction rénale est restée stable pendant cette même période, mais il n’y a pas eu d’analyse de la fonction rénale avant et après traitement. Aucune conclusion quant à la préservation de fonction rénale ne peut actuellement être avancée.
La même équipe a rapporté sous forme d’abstract les facteurs prédictifs de réponse au rituximab. Seuls les facteurs histologiques ont une valeur prédictive, avec une moindre réduction de protéinurie chez les patients à index élevé de lésions tubulointerstitielles et vasculaires.
Immunoglobulines :
Une équipe japonaise a rapporté son expérience chez 86 patients atteints de GEM, suivis au moins 5 ans, dont 30 ont été traités par immunoglobulines de façon ouverte. Le traitement comprenait une à trois cures d’immunoglobulines à raison de 100 à 150 mg kg–1 j–1 pendant 6 jours. Il y avait respectivement 68 et 70 % de patients néphrotiques dans les groupes avec et sans Ig. La créatininémie était inférieure à 1,5 mg dl–1 dans la majorité des cas dans les deux groupes. Dans le groupe n’ayant pas reçu d’Ig, 39 % des patients ont reçu des corticoïdes associés à un agent alkylant et 30 % des corticoïdes seuls. L’analyse de la survie à 15 ans par la méthode de Kaplan Meier n’indique aucun bénéfice en termes d’allongement de la survie rénale (18 % de perte rénale dans le groupe Ig contre 10 % dans le groupe témoin).
