Introduction :
La classification des néphropathies glomérulaires repose actuellement sur l’analyse histologique du parenchyme rénal cortical obtenu par biopsie rénale transpariétale, ou plus rarement transjugulaire. La réalisation d’une biopsie rénale présente un intérêt diagnostique, thérapeutique et pronostique.
La biopsie rénale doit permettre dans tous les cas une étude en microscopie optique et en immunofluorescence. Une analyse ultrastructurale est parfois nécessaire. Le fragment destiné à la microscopie optique doit être immédiatement fixé pendant 1 à 3 heures, de préférence dans l’AFA (alcool, formol et acide acétique) afin d’obtenir une excellente morphologie pour les colorations standards. Le fixateur de Dubosq-Brazil, longtemps utilisé, est actuellement abandonné. Les colorations systématiques sont le trichrome de Masson, l’acide périodique de Schiff (PAS), l’argentation selon la technique de Jones et l’hématéineéosine-safran. Elles permettent une analyse précise des différentes structures glomérulaires. Le prélèvement réservé pour l’immunofluorescence doit être rapidement congelé dans l’azote liquide. L’examen en immunofluorescence directe recherche des dépôts essentiellement d’immunoglobulines et de complément.
On utilise habituellement des anticorps dirigés contre les chaînes lourdes des immunoglobulines A, M et G et les chaînes légères j et k, certaines fractions du complément (C1q, C3 et C4) et le fibrinogène. Lorsqu’une étude en microscopie électronique est envisagée, un fragment biopsique doit être fixé dans le glutaraldéhyde mélangé extemporanément à du tampon cacodylate.
L’examen histologique conduit dans la majorité des néphropathies glomérulaires à un diagnostic précis. L’interprétation de la biopsie rénale nécessite cependant une bonne connaissance de l’histologie du rein normal et des principales lésions élémentaires que l’on peut y rencontrer. Nous envisagerons donc d’abord l’histologie du glomérule normal puis les lésions élémentaires glomérulaires et enfin les principaux cadres anatomocliniques.
Glomérule normal :
Le glomérule normal chez l’adulte mesure 150 à 250 μm.
Dans le glomérule, la membrane basale du capillaire délimite deux espaces : l’un situé en dedans, appelé espace endocapillaire ou endomembraneux ; l’autre situé en dehors, appelé espace extracapillaire ou extramembraneux. Le premier correspond au compartiment sanguin et le second au compartiment urinaire du glomérule. L’espace endocapillaire comprend une partie centrale correspondant au mésangium et une partie périphérique correspondant aux anses capillaires. Le mésangium est constitué de cellules (3 à 5 cellules par aire mésangiale) et d’une matrice conjonctive. L’espace extracapillaire comprend les podocytes qui recouvrent les anses capillaires, la chambre urinaire, les cellules épithéliales pariétales et la capsule de Bowman. La membrane basale glomérulaire (MBG) se situe entre les podocytes et les cellules endothéliales et entre les podocytes et le mésangium.
Lésions élémentaires glomérulaires :
Prolifération cellulaire :
• La prolifération endocapillaire correspond à l’augmentation du nombre des cellules endocapillaires : cellules mésangiales et cellules d’origine sanguine, essentiellement de la lignée monocytes/macrophages et polynucléaires. Cette prolifération est dite pure lorsqu’il n’existe ni augmentation parallèle de la matrice extracellulaire, ni glissement mésangial (exemple : glomérulonéphrite aiguë postinfectieuse).
• La prolifération extracapillaire ou croissant correspond à la multiplication des cellules épithéliales de la capsule de Bowman, associée en proportion variable à des cellules histiocytaires d’origine sanguine. Au début, le croissant contient de la fibrine. L’évolution se fait vers une cicatrisation fibreuse (exemple : glomérulonéphrite extracapillaire). La multiplication des podocytes ne s’observe que dans de rares circonstances, en particulier dans la néphropathie associée au VIH.
Dépôts glomérulaires anormaux :
• Les dépôts extramembraneux sont des dépôts immuns situés sur le versant externe de la MBG. Ils peuvent être diffus et de petite taille (exemple : glomérulonéphrite extramembraneuse) ou épars et de grande taille, portant alors le nom de humps (exemple : glomérulonéphrite aiguë postinfectieuse).
• Les dépôts endomembraneux sont des dépôts immuns situés en dedans de la MBG. On distingue les dépôts pariétaux (exemple : néphropathie lupique) et mésangiaux (exemple : glomérulonéphrite à dépôts mésangiaux d’IgA). Les premiers peuvent être soit sous-endothéliaux, c’est-à-dire situés entre la MBG et les cellules endothéliales des capillaires, soit dans le mésangium interposé entre la MBG et les cellules endothéliales des capillaires.
• Les dépôts denses intramembraneux sont des dépôts immuns situés dans la MBG, qui apparaît épaissie et rubanée. Ils siègent dans la lamina densa. Ils sont caractéristiques de la maladie des dépôts denses (glomérulonéphrite membranoproliférative de stade II). Des dépôts analogues sont présents dans les membranes basales des tubes et de la capsule de Bowman.
Modifications de la matrice extracellulaire (membrane basale glomérulaire et mésangium) :
• Le plissement de la MBG se rencontre au cours de l’ischémie du flocculus qui est souvent rétracté au pôle vasculaire (exemple : néphroangiosclérose maligne).
• En réponse à la présence de dépôts sur le versant externe de la MBG, cette dernière s’épaissit. Il apparaît alors sur son versant externe des expansions en forme de massue qui progressivement se réunissent pour former des chaînettes, bien visualisées sur les colorations argentiques (exemple : glomérulonéphrite extramembraneuse stades II et III).
• L’aspect dit en double contour, observé sur les colorations argentiques est le plus souvent lié à la prolifération mésangiale, les cellules glissant progressivement entre la MBG et les cellules endothéliales (exemple : glomérulonéphrite membranoproliférative de type I). Le double contour s’observe également en l’absence de glissement mésangial, dans les microangiopathies thrombotiques.
• L’adhérence flocculocapsulaire par un tissu fibreux correspond à l’évolution terminale soit d’une lésion de hyalinose segmentaire qui sera décrite ultérieurement, soit d’un croissant.
• La glomérulosclérose se définit par une augmentation de la matrice mésangiale. Elle peut être diffuse ou plus rarement nodulaire (exemples : glomérulonéphrite diabétique, maladie des dépôts de chaînes légères).
• La mésangiolyse est une lésion rare de la matrice mésangiale qui prend un aspect lâche, évanescent (exemples : traitement par la mitomicyne C, microangiopathie thrombotique).
• Un glomérule en pain à cacheter est un glomérule transformé en un bloc de fibrose. C’est l’aboutissement de toutes les atteintes glomérulaires sévères quel qu’en soit le mécanisme.
Autres lésions :
Un bouchon hyalin correspond à l’oblitération d’anses capillaires par des protéines (exemples : atteinte rénale dans le cadre d’une cryoglobulinémie mixte, d’une maladie de Waldenström ou d’un lupus).
Principales entités anatomocliniques :
Néphrose lipoïdique – Lésions glomérulaires minimes :
Les formes classiques de néphrose lipoïdique sont définies par l’absence de lésions glomérulaires significatives en microscopie optique et l’absence de dépôts en immunofluorescence.
Seule l’analyse en microscopie électronique permet de mettre en évidence une altération des podocytes à type de gonflement des podocytes, s’accompagnant d’un effacement des pédicelles. Il existe cependant des variantes histologiques. On peut ainsi observer une discrète prolifération mésangiale ou encore des dépôts mésangiaux d’IgM.
Glomérulonéphrite extramembraneuse :
Les glomérulonéphrites extramembraneuses primitives et secondaires se définissent par la présence de dépôts immuns situés sur le versant épithélial de la MBG. Ces dépôts ne sont visibles en microscopie optique que lorsqu’ils sont de taille suffisante. Tous les glomérules sont atteints. Les lésions histologiques des glomérulonéphrites extramembraneuses évoluent en fonction du temps et permettent de décrire trois types histologiques.
Dans le stade I, la MBG est normale sur les colorations argentiques. Dans le stade II, la MBG présente des expansions en forme de massue sur son versant externe. Dans le stade III, la MBG est très épaissie. Les massues se réunissent pour entourer les dépôts et former ainsi des chaînettes. On peut parfois observer des lésions surajoutées de hyalinose segmentaire et focale, décrites ultérieurement. L’étude en immunofluorescence est indispensable, en particulier pour le diagnostic de glomérulonéphrite extramembraneuse de type I, car des petits dépôts peuvent être mal visibles sur la seule microscopie optique. Dans les formes primitives, les dépôts fixent constamment le sérum anti-IgG et dans environ 50 % des cas le sérum anti-C3. La fixation est toujours granuleuse mais, dans le stade I, elle peut apparaître pseudolinéaire du fait de la petite taille des dépôts.
Hyalinose segmentaire et focale :
Le terme de hyalinose segmentaire et focale est ambigu car il désigne d’une part une lésion élémentaire glomérulaire non spécifique rencontrée dans un grand nombre de néphropathies, et une entité anatomoclinique d’autre part, associant cliniquement une protéinurie souvent néphrotique, des dépôts mésangiaux d’IgM et focaux d’IgM et de C3. La lésion de hyalinose segmentaire et focale associe trois types de lésions glomérulaires : des altérations cellulaires initialement podocytaires, des dépôts hyalins et de la sclérose. Ces lésions sont dites segmentaires car elles intéressent partiellement le glomérule, et focales car tous les glomérules ne sont pas atteints. En microscopie optique, on observe une vacuolisation et une hypertrophie des podocytes, puis ces derniers s’éloignent de la MBG, dont ils sont séparés par une bande claire constituée d’un matériel hyalin.
Sous les podocytes atteints, se développent des lésions scléreuses et hyalines du flocculus. La sclérose est en rapport avec un collapsus des anses capillaires et augmentation de la matrice mésangiale. Des dépôts hyalins endomembraneux oblitèrent certaines lumières capillaires. Ils correspondent à des protéines plasmatiques piégées dans les anses capillaires collabées. Des gouttelettes lipidiques y sont volontiers associées. On peut également trouver des cellules spumeuses. L’évolution ultime est la constitution d’une adhérence flocculocapsulaire. Des lésions d’âge différent peuvent coexister sur le même fragment biopsique.
L’examen en immunofluorescence met en évidence des dépôts mésangiaux diffus d’IgM et des dépôts de C3 et d’IgM au niveau des lésions segmentaires. Il existe d’autres formes de hyalinose segmentaire et focale en dehors de la forme classique que nous venons de décrire.
• La hyalinose segmentaire et focale du pôle urinaire (« tip lesion ») est particulière par sa topographie. Le diagnostic est porté s’il existe au moins une lésion segmentaire au pôle urinaire.
L’évolution des lésions est identique à celle décrites dans la forme classique.
• Le diagnostic de hyalinose segmentaire et focale cellulaire est porté lorsqu’il existe au moins dans un glomérule une prolifération cellulaire endocapillaire. Cette forme cellulaire semble correspondre à un aspect lésionnel précoce évoluant vers la hyalinose segmentaire et focale classique.
• La hyalinose segmentaire et focale avec collapsus glomérulaire est définie par la présence dans au moins un des glomérules d’un collapsus segmentaire ou global du flocculus avec une hyperplasie et une hypertrophie des podocytes. Les podocytes sont vacuolisés et renferment de nombreuses gouttelettes de réabsorption protéique. Parmi eux, nombreux sont ceux qui se détachent de la MBG. Cette forme de hyalinose segmentaire et focale évolue rapidement vers l’insuffisance rénale terminale, particulièrement chez le sujet noir. Elle caractérise, avec la dilatation kystique des tubes, la néphropathie associée au VIH.
Glomérulonéphrite diabétique :
L’atteinte rénale du diabète, qu’il soit de type I ou de type II, se manifeste essentiellement par une glomérulosclérose, survenant 5 à 15 ans après le début du diabète. Cette glomérulosclérose peut être soit simplement diffuse, soit diffuse et nodulaire. Les nodules sont de taille variable, 30 à 200 μm.
Un épaississement de la MBG est détecté précocement en microscopie électronique ; dès la deuxième année d’évolution du diabète, il devient nettement visible en microscopie optique dans les formes plus évoluées. Des lésions exsudatives peuvent également se rencontrer : le « fibrin cap » et la « capsular drop ».
On décrit sous le terme de fibrin cap une lésion segmentaire en tout point identique à une lésion de hyalinose. Cette lésion est présente dans 60 % des gloméruloscléroses diabétiques. La capsular drop correspond à un dépôt hyalin localisé entre les cellules épithéliales et la membrane basale de la capsule de Bowman. La présence de volumineux dépôts hyalins circonférentiels sous-endothéliaux dans les artérioles juxtaglomérulaires est presque constamment observée. L’étude en immunofluorescence montre souvent une fixation linéaire faible du sérum anti-IgG le long des MBG. Cette fixation n’est pas en rapport avec un processus immun.
Amylose :
L’amylose correspond à des dépôts amorphes extracellulaires présentant un dichroïsme jaune-vert caractéristique, observé après coloration par le rouge Congo, à l’examen en lumière polarisée. Si les dépôts peuvent intéresser toutes les structures du rein, les lésions prédominent habituellement dans les glomérules. Dans ces derniers, on observe d’abord une accumulation de substance amyloïde dans le mésangium, sous forme diffuse ou nodulaire. À un stade plus avancé, il peut exister une atteinte de la paroi des capillaires glomérulaires donnant parfois un aspect hérissé de la membrane basale, à ne pas confondre avec les massues des glomérulonéphrites de stade II. L’évolution se fait vers l’oblitération complète du flocculus.
L’étude en immunofluorescence permet de préciser le type de chaîne légère en cause, j ou plus souvent k lorsqu’il s’agit d’une amylose AL. L’immunohistochimie, avec anticorps antiprotéine AA, permet de poser le diagnostic d’amylose AA. Il existe également des anticorps dirigés contre les autres précurseurs amyloïdes tels que la transtyréthrine, l’ApoA1, la chaîne a du fibrinogène, le lysozyme et la gelsoline. L’analyse en microscopie électronique montre dans tous les types d’amylose, des fibrilles amyloïdes de 7,5 à 10 nm de diamètre enchevêtrées sans orientation particulière.
Maladie des dépôts de chaînes légères :
La maladie des dépôts de chaînes légères est une maladie de système dont la cible principale est le rein. L’atteinte glomérulaire typique se présente sous forme d’une glomérulosclérose nodulaire. Les nodules glomérulaires sont très positifs au PAS. Une discrète prolifération mésangiale et des aspects en double contour sont habituels. On observe aussi un épaississement des membranes basales glomérulaires, tubulaires et des parois vasculaires. La coloration par le rouge Congo est négative.
L’étude en immunofluorescence est caractéristique. Elle met en évidence des dépôts diffus linéaires d’une chaîne légère monotypique, le plus souvent j, le long de toutes les membranes basales du rein. Il existe dans 100 % des cas une positivité des membranes basales tubulaires, dans 85 % des cas une positivité des MBG et, dans 65 % des cas une positivité des membranes basales des parois vasculaires. Les dépôts vasculaires entourent individuellement chaque myocyte de la média. Une fixation plus faible sur le mésangium est habituelle. L’analyse ultrastructurale montre le long des membranes basales des dépôts finement granuleux denses aux électrons.
Microangiopathie thrombotique :
L’atteinte glomérulaire peut schématiquement revêtir deux aspects. Des thromboses dans une ou plusieurs anses capillaires peuvent s’observer réalisant alors une forme glomérulaire de microangiopathie thrombotique. Le second aspect est caractérisé par des anomalies des parois capillaires avec apparition d’un espace clair sous-endothélial contenant des produits de dégradation de la fibrine et des fragments d’hématies. Cet espace clair donne sur les argentations un aspect en double contour. D’authentiques lésions de mésangiolyse sont possibles. Dans certaines formes de microangiopathies thrombotiques, de pronostic plus sévère, les thromboses intéressent les artérioles juxtaglomérulaires (forme dite artériolaire). L’étude en immunofluorescence montre des dépôts de fibrine dans le mésangium et le long des parois des capillaires glomérulaires lésées. La présence en quantité moindre d’IgM, de C3 et de C1q est souvent notée.
Glomérulonéphrite à dépôts mésangiaux d’IgA :
Comme son nom le laisse supposer, l’étude en immunofluorescence est l’étape indispensable au diagnostic de glomérulonéphrite à dépôts mésangiaux d’IgA. Les dépôts mésangiaux contiennent également dans environ 40 % des cas des IgG et dans moins de 20 % des cas des IgM. Dans 10 % des cas, on trouve du fibrinogène. La présence de fibrinogène dans les anses capillaires et la chambre glomérulaire est en général associée à une prolifération extracapillaire. La fraction C3 du complément est constamment présente. Les fractions C4 et C1q sont habituellement absentes. Alors que l’aspect en immunofluorescence est relativement uniforme, les lésions observées en microscopie optique sont très diverses. Dans certains cas, il existe seulement un épaississement et/ou une hypercellularité mésangiale, conduisant parfois à un aspect en double contour. Dans plus de 75 % des cas chez l’adulte, l’aspect en microscopie optique est celui d’une glomérulonéphrite segmentaire et focale. Il peut s’agir de lésions prolifératives endo- ou extracapillaires touchant un ou plusieurs lobules, avec parfois des lésions nécrotiques. La glomérulonéphrite à dépôts mésangiaux d’IgA peut se voir dans le cadre de la maladie de Berger, du purpura rhumathoïde et de certaines glomérulonéphrites du cirrhotique.
Glomérulonéphrite extracapillaire :
Le terme de glomérulonéphrite extracapillaire désigne une lésion histologique élémentaire correspondant à une prolifération cellulaire ou « croissant » occupant la chambre urinaire du glomérule. Le nombre de glomérules atteints est variable. Le croissant peut être segmentaire ou occuper toute la chambre urinaire. Il s’agit d’une lésion réactionnelle à une nécrose sous-jacente du flocculus. La rupture de la MBG permet l’irruption de facteurs circulants, de fibrine et de cellules inflammatoires dans la chambre urinaire, stimulant la prolifération de cellules épithéliales pariétales glomérulaires qui forment le croissant. La classification actuelle des glomérulonéphrites extracapillaires repose sur l’examen en immunofluorescence. On distingue ainsi trois catégories de glomérulonéphrites extracapillaires :
• les glomérulonéphrites extracapillaires avec dépôts linéaires d’IgG le long des MBG sont les plus rares ( < 15 %). Elles entrent le plus souvent dans le cadre du syndrome de Goodpasture et sont dues à la production d’anticorps dirigés contre les chaînes a3 du collagène IV des membranes basales glomérulaire et alvéolaire. Elles peuvent aussi être secondaires à la prise de toxiques ;
• les glomérulonéphrites extracapillaires avec dépôts granuleux d’immunoglobulines ou de complément dans les glomérules représentent environ 30 % des glomérulonéphrites avec croissants. Elles correspondent en fait aux formes sévères, compliquées de croissants, d’une grande variété de glomérulonéphrites primitives ou secondaires, en particulier au cours du lupus érythémateux aigu disséminé, du purpura rhumatoïde, d’infections sévères et de certains cancers ;
• les glomérulonéphrites extracapillaires sans dépôt notable d’immunoglobuline et de complément, dites pauci-immunes, sont les formes les plus fréquentes ( > 50 %). Elles peuvent représenter la localisation rénale d’une vascularite systémique comme la polyangéite microscopique, la maladie de Wegener, ou plus rarement le syndrome de Churg et Strauss. Il existe également des formes idiopathiques.
Glomérulonéphrite aiguë postinfectieuse :
Typiquement, il s’agit d’une glomérulonéphrite proliférative endocapillaire pure. Histologiquement, on observe dans tous les glomérules une prolifération d’intensité variable des cellules mésangiales. Il s’y associe, surtout quand la biopsie rénale est précoce, une infiltration glomérulaire par des cellules circulantes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, lymphocytes) et des dépôts anormaux de grande taille, éosinophiles, disposés sur le versant externe de la MBG (humps). D’autres lésions, en particulier des croissants et des dépôts sousendothéliaux, peuvent se rencontrer. En immunofluorescence, il existe des dépôts de C3 associés parfois à des IgG. Ces dépôts sont le plus souvent finement granuleux, situés dans le mésangium et le long des capillaires glomérulaires. Ces dépôts peuvent persister plusieurs mois malgré une guérison clinique.
Glomérulonéphrite membranoproliférative :
Les glomérulonéphrites membranoprolifératives se définissent par l’association d’une prolifération mésangiale, d’un aspect en double contour et de dépôts. Tous les glomérules sont atteints. Sur les données de l’immunofluorescence et de l’analyse ultrastructurale, on distingue trois types de glomérulonéphrites membranoprolifératives.
• Les glomérulonéphrites membranoprolifératives de type I ou à dépôts sous-endothéliaux sont les plus fréquentes. Elles se caractérisent par des dépôts endomembraneux d’immunoglobulines et de complément. L’intensité de la prolifération mésangiale varie d’un cas à l’autre. Elle s’accompagne d’une production accrue, plus ou moins importante, de matrice mésangiale. Cet épaississement de la matrice mésangiale est classiquement modéré et diffus. Dans certains cas, il peut cependant être important et nodulaire. Parallèlement, on observe, dans la lumière des capillaires glomérulaires, la présence de polynucléaires neutrophiles et de monocytes.
L’aspect en double contour provient du glissement des cellules mésangiales entre la MBG et les cellules endothéliales.
Les dépôts endomembraneux sont constants et les dépôts extramembraneux sont fréquents. En immunofluorescence, les dépôts contiennent de l’IgG, de l’IgM et les fractions C3, C4 et C1q du complément.
• Les glomérulonéphrites membranoprolifératives de type II ou à dépôts denses sont particulières par l’aspect dense et rubané de la MBG. Cet aspect rubané s’observe aussi au niveau de la capsule de Bowman. Il correspond en étude ultrastructurale à un épaississement de la lamina densa, qui est remplacée par un matériel amorphe, homogène, très dense aux électrons. Il existe d’autres lésions glomérulaires : prolifération mésangiale associée à une augmentation de la matrice plus ou moins importante, doubles contours habituellement moins marqués que dans le type I, dépôts mésangiaux nodulaires et dépôts extramembraneux fréquents. En immunofluorescence, seul le C3 est présent dans les glomérules, sous forme de dépôts granuleux situés dans le mésangium et les parois gloméluraires.
Les dépôts denses fixent eux aussi le C3.
• Les glomérulonéphrites membranoprolifératives à dépôts isolés de C3 sans dépôts denses sont une variété des glomérulonéphrites de type I ne comportant que des dépôts de C3. La prolifération mésangiale peut être minime. L’infiltration du flocculus par des polynucléaires neutrophiles est évidente. Des formations granitées, violacées au trichrome de Masson sont présentes dans les axes mésangiaux. En immunofluorescence, on trouve de nombreux dépôts mésangiaux et pariétaux de C3. Des dépôts de C3 sont également présents le long de la capsule de Bowman.
Glomérulonéphrites fibrillaire et immunotactoïde :
Les glomérulonéphrites fibrillaires et immunotactoïdes se caractérisent par la présence de dépôts fibrillaires glomérulaires, rouge Congo négatifs. L’examen en microscopie électronique est nécessaire pour établir le diagnostic. Il montre des fibrilles mesurant moins de 30 nm de diamètre, disposées sans orientation précise dans la glomérulonéphrite fibrillaire et des microtubules mesurant plus de 30 nm de diamètre, disposés parallèlement dans la glomérulonéphrite immunotactoïde. La distinction entre ces deux types de glomérulonéphrites reste discutée par certains auteurs. L’aspect en microscopie optique de la glomérulonéphrite fibrillaire est varié. Il se présente le plus souvent par un empâtement du mésangium avec épaississement des anses capillaires. L’examen en immunofluorescence montre des dépôts polyclonaux composés majoritairement d’IgG4.
