POLYKYSTOSE RÉNALE AUTOSOMIQUE DOMINANTE :
Caractérisée par des kystes rénaux éventuellement associés à des kystes hépatiques et à des anomalies cardiovasculaires, la polykystose rénale autosomique dominante (PRAD) est une maladie héréditaire qui se manifeste habituellement à l’âge adulte.
Épidémiologie :
La PRAD vient en fréquence au premier rang des maladies rénales : sa prévalence est estimée à un pour 1 000 dans les populations caucasiennes. Dans les pays occidentaux, elle est cause de 5 à 10 % des motifs de dialyse . Cette incidence est de 3 % au Japon et 21 % en Islande.
Deux gènes sont responsables de l’immense majorité des PRAD : PKD1, localisé sur le bras court du chromosome 16, est en cause dans environ 85 % des cas ; PKD2, localisé sur le chromosome 4 passe pour responsable de la plupart des autres cas. Les néomutations ont semblé rares (six cas sur 300 environ) au pays de Galles où ce fait a été bien étudié.
Manifestations rénales :
La PRAD peut être découverte à l’occasion de complications rénales ou extrarénales, d’une enquête familiale, ou fortuitement à l’occasion d’une échographie voire d’une scanographie. La sémiologie rénale inclut les faits propres aux kystes (douleur, hématurie, infection, calcul) et le retentissement sur le fonctionnement du rein (hypertension artérielle [HTA] et insuffisance rénale).
Douleurs :
Elles révèlent la maladie environ une fois sur quatre ; leur fréquence croît avec l’âge des patients et la taille des reins. Une pesanteur chronique est fréquente, notamment lorsque le volume des kystes est important. L’usage quotidien et prolongé d’analgésiques n’est pas souhaitable, puisque ces produits sont probablement néphrotoxiques. Quoiqu’une publication ait à nouveau insisté sur l’amélioration tirée de la décompression chirurgicale des kystes les plus volumineux sans qu’ait été observée d’altération de fonction rénale, cette chirurgie périlleuse ne doit être qu’exceptionnellement envisagée. Les douleurs aiguës sont provoquées par des saignements intrakystiques ; plus rarement par une obstruction urinaire par calcul ou caillot : l’échographie est indiquée en cas de douleur intense ou prolongée pour objectiver une dilatation éventuelle de la voie excrétrice, parfois délicate à affirmer en raison des remaniements liés aux kystes. Si douleur et fièvre coexistent, une infection est probable.
Hématurie :
Spontanée ou post-traumatique, elle est attribuée en l’absence de calcul à la rupture dans la voie excrétrice de vaisseaux refoulés par les parois des kystes. Il faut éviter les explorations endo-urologiques. Des boissons abondantes sont utiles pour réduire le risque d’obstruction par caillot. Le saignement dure rarement. Sa persistance requiert le repos au lit. Une hématurie microscopique est constatée chez 25 % des patients atteints de PRAD.
Exceptionnellement un saignement durable chez le dialysé peut requérir une néphrectomie. L’hématome périrénal succédant à un traumatisme est rare et bien identifié
Infections :
L’infection du haut appareil urinaire doit être évoquée chez tout patient PRAD fébrile.
Fréquente chez la femme, elle succède habituellement à une cystite due à une entérobactérie, attestant d’une extension ascendante. Colique néphrétique et insuffisance rénale progressive associées à l’infection font suspecter une obstruction urinaire associée : échographie et uroscanner sont les examens utiles. Distinguer infection du parenchyme rénal et infection intrakystique est ardu : au cours de l’infection intrakystique les urines peuvent rester stériles, alors que fièvre et signes locaux suggèrent une infection de la loge rénale. Échographie et scanographie peuvent aider à localiser le kyste infecté en repérant un contenu kystique hétérogène ou une paroi épaissie et irrégulière. Si l’uroculture et les hémocultures sont stériles, la ponction échoguidée d’un kyste suspect est utile pour isoler le germe responsable.
L’antibiothérapie initiale est adaptée selon les informations émanant de l’antibiogramme.
Cependant tous les antibiotiques ne diffusent pas aisément dans les kystes : une concentration locale appropriée n’est obtenue rapidement qu’avec les fluoroquinolones et le triméthoprime . Ce résultat n’est obtenu qu’après 5 à 7 jours de traitement par aminoside ou bêtalactamines. En pratique, si la gravité initiale est préoccupante – septicémie ou choc septique – une antibiothérapie empirique parentérale par céphalosporine de troisième génération ou fluoroquinolone est indiquée, éventuellement associée à un aminoside. Ultérieurement, ou d’emblée si les signes infectieux sont modérés, un traitement oral par fluoroquinolone ou triméthoprime-sulfaméthoxazole est indiqué. L’apyrexie n’est parfois obtenue qu’au 10-15e jour ; le drainage percutané d’un kyste infecté peut être utile : sauf fait clinique préoccupant, la patience est de mise. La durée optimale du traitement n’est pas codifiée : nous poursuivons l’antibiothérapie 3 semaines en cas d’infection parenchymateuse, 6 semaines s’il s’agissait d’une infection intrakystique.
Calculs :
Leur prévalence est élevée dans les reins polykystiques, tant chez les hommes que chez les femmes, atteignant 11 à 34 % : la possibilité d’une migration lithiasique est à considérer devant toute douleur du flanc. Environ 60 % de ces lithiases sont constituées d’acide urique et donc radiotransparentes, et 40 % sont faites d’oxalate de calcium.
Plusieurs facteurs spécifiques contribuent à une lithogenèse accrue dans la PRAD : les ectasies canaliculaires précalicielles, observées chez 15 % des patients ; un pH urinaire plus bas et une hypocitraturie ; une stase urinaire liée aux déformations des cavités excrétrices par les kystes. Sur l’abdomen sans préparation (ASP), distinguer les lithiases calciques et les calcifications des parois kystiques séquellaires d’hémorragies antérieures est souvent malaisé : scanographie sans, puis avec injection de produit de contraste et urographie intraveineuse (UIV) peuvent être utiles chez les patients symptomatiques.
L’alcalinisation urinaire est indiquée en cas de lithiase radiotransparente ; les calculs oxalocalciques symptomatiques peuvent être traités par chirurgie percutanée, ou par lithotripsie extracorporelle.
Cancers du rein :
Leur incidence et la mortalité dont ils sont responsables sont identiques dans la PRAD et la population générale. Un dépistage systématique n’est donc pas indiqué. Les cancers associés à la PRAD sont volontiers multicentriques, bilatéraux, et d’un type histologique particulier, sarcomateux. La scanographie en coupes fines est l’examen le plus rentable pour le diagnostic. La coexistence de kystes et de tumeurs solides du rein nécessite d’écarter une autre affection rénale héréditaire, la maladie de von Hippel-Lindau.
Hypertension artérielle :
L’élévation de la pression artérielle est un fait fréquent et précoce au cours de la PRAD, qui a très vite une contrepartie cardiaque sous forme d’hypertrophie ventriculaire gauche décelable en échographie avant même qu’apparaisse une HTA ou un déclin de la fonction rénale. Ce fait a été bien établi chez des enfants et des adolescents dont les kystes rénaux avaient encore une petite taille. C’est parfois à l’occasion d’une HTA gravidique que la PRAD est découverte. La prévalence de l’HTA va croissant au fil de la progression de l’insuffisance rénale, et 80-90 % des patients parvenant en insuffisance rénale terminale sont hypertendus.
Les mécanismes générant l’HTA alors que le débit de filtration glomérulaire n’est pas encore affecté sont incomplètement élucidés : une augmentation précoce du volume plasmatique y contribue, ainsi qu’une élévation de l’activité rénine plasmatique inappropriée à l’hypervolémie. Possiblement l’ischémie parenchymateuse provoquée par le refoulement des vaisseaux par les kystes stimule la libération de rénine. Fait curieux, la présence de cellules capables de synthétiser de la rénine a été démontrée dans les parois de vaisseaux périkystiques ; de plus l’épithélium périkystique semble capable de sécréter de la rénine dans le fluide kystique.
Les accidents cardiovasculaires constituent la première cause de décès chez les patients PRAD . La prévention des facteurs de risque, et donc le traitement précoce de l’HTA est éminemment souhaitable : l’objectif est de ramener la pression artérielle en dessous de 130-140 pour la systolique, 85-90 pour la diastolique. Une limitation des apports sodés à 6 g/j est utile. L’usage de produit bloquant le système rénine-angiotensine est initialement logique pour les motifs physiopathologiques développés plus haut : bêtabloquants ou inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) constituent la première étape du traitement.
De rares épisodes d’insuffisance rénale aiguë ont été observés lors de l’introduction d’IEC chez des patients en insuffisance rénale chronique. Si l’HTA est mal contrôlée par une monothérapie, les diurétiques sont indiqués ; une dose modérée de furosémide reste habituellement efficace à un stade avancé de l’insuffisance rénale.
Insuffisance rénale : progression
L’insuffisance rénale sévère est la complication la plus fréquente et la plus grave de la PRAD. Elle n’est pas inéluctable, et environ 20 à 25 % des patients parviennent à l’âge de 70 ans indemnes d’insuffisance rénale grave . Pour les patients dont la maladie requiert un traitement de suppléance rénale, la dialyse est débutée en moyenne à 55 ans : avant l’âge de 40 ans chez 15 % des patients, entre 40 et 59 chez 75 %, et après 60 ans chez 10 %.
Au sein d’une même famille, il n’existe ni concordance pour l’âge de début de la dialyse, ni anticipation d’une génération à la suivante . L’âge auquel débute l’insuffisance rénale est variable, mais une fois amorcé, le déclin annuel du débit de filtration glomérulaire est de 5 à 6 mL/min.
Dans un tout petit nombre de familles, l’insuffisance rénale terminale survient dès l’enfance ou l’adolescence : ce fait n’a été observé que dans des familles dont la PRAD est liée à PKD1 ; l’anomalie génétique en cause est parfois causée par une vaste délétion concernant PKD1 et un gène contigu, TSC2. Une néomutation chez le parent vecteur ou une transmission maternelle de l’affection semblent favoriser ces formes agressives . Dans la fratrie le risque de récurrence d’une forme grave est élevé, et estimé à 43 %.
Quels facteurs, génétiques ou non, hâtent la progression de l’insuffisance rénale ?
Plusieurs études concordantes indiquent que l’insuffisance rénale terminale survient en moyenne 10 à 15 ans plus tard, c’est-à-dire vers l’âge de 70 ans environ dans les familles non liées à PKD1 (présumées PKD2) . Les kystes rénaux apparaissent d’ailleurs plus tard chez ces patients. L’insuffisance rénale terminale survient plus tôt chez les patients dont le parent indemne de PRAD souffre d’HTA essentielle et environ 5 ans plus tôt chez les hommes que chez les femmes . Une fois l’insuffisance rénale établie (clairance de créatinine inférieure à 55 mL/min), un contrôle très rigoureux de la pression artérielle (PA moyenne inférieure à 92 mmHg) n’est pas plus efficace pour ralentir sa vitesse de progression que l’objectif plus habituel (PA moyenne inférieure à 107 mmHg). La restriction protidique drastique (0,3 g/kg/j) ou rigoureuse (0,6 g/kg/j) n’a pas d’influence plus favorable qu’une restriction conventionnelle (1,2 mg/kg/j) .
Grossesse :
La majorité des grossesses des patientes PRAD se déroule sans encombre, la plupart ayant une pression artérielle et une fonction rénale normales. Une HTA gravidique est possible ; une prééclampsie survient chez 11 % des patientes hypertendues avant la grossesse.
Deux études indiquent que les grossesses n’altèrent pas l’évolutivité de la maladie rénale , une autre rapporte une incidence accrue d’insuffisance rénale au-delà de trois grossesses si une HTA est associée. Chez une jeune femme PRAD hypertendue, il est indispensable de différer un projet de grossesse jusqu’au bon contrôle de la pression artérielle. Le pronostic foetal tient quant à lui à l’insuffisance rénale et au contrôle de la pression artérielle. Si une insuffisance rénale marquée (créatininémie supérieure à 200 μmol/L) existe au moment de la conception, prématurité et hypotrophie foetal ou dégradation irréversible de la fonction rénale maternelle sont fréquentes, et la grossesse doit être déconseillée.
Manifestations extrarénales :
Complications hépatiques :
L’apparition des kystes hépatiques est plus tardive que celle des kystes rénaux : en échographie, leur prévalence croît à partir de l’âge de 20 ans pour se stabiliser à 80 % vers 50-60 ans. Anatomiquement les kystes du foie dérivent de microhamartomes biliaires dénommés complexes de von Meyenburg : il s’agit de foyers de prolifération des voies biliaires ayant manqué de régresser pendant la vie foetale ; les kystes hépatiques communiquent rarement avec les voies biliaires. Habituellement ces kystes hépatiques sont asymptomatiques. Ils sont plus précoces et plus nombreux chez les femmes, où parfois leur taille ou leur nombre sont responsables d’une maladie polykystique du foie bien plus gênante que la polykystose rénale : le refoulement des organes voisins par un foie monstrueux provoque satiété précoce et nausées, parfois une dénutrition, hernies et gêne respiratoire. L’ictère par compression des voies biliaires est rare. Une ascite est possible : la compression des veines sus-hépatiques ou de la veine cave inférieure dans son segment sus-hépatique provoque une gêne à l’écoulement du flux veineux qui peut entraîner une fibrose centrolobulaire ; une thrombose de ces veines (syndrome de Budd-Chiari) a parfois été observée. Même dans ces formes majeures, les capacités de synthèse hépatique (facteur V ou albumine) sont rarement altérées, le parenchyme hépatique normal étant refoulé mais persistant. Une élévation des phosphatases alcalines est possible.
La polykystose hépatique (PKH) asymptomatique ne requiert aucun traitement. Pour les patient(e)s très gênées, une ponction-alcoolisation de kystes dominants, volumineux mais peu nombreux, ou une fenestration par laparoscopie sont utiles. Pour les patients dont la maladie kystique est diffuse une résection hépatique est préférable. Cette chirurgie hépatique est périlleuse, même dans les mains de chirurgiens spécialisés, avec une mortalité estimée à 10 % ; une ascite postopératoire est banale. La transplantation hépatique n’est indiquée qu’en cas d’insuffisance hépatique associée.
Les complications aiguës liées aux kystes hépatiques incluent hémorragie, rupture, torsion et infection. Fièvre et douleur de l’hypocondre droit mettent sur la piste de cette dernière.
Le germe responsable est habituellement un bacille à Gram négatif, isolé par hémoculture ou ponction du kyste infecté. L’identification précise du site de l’infection est ardue et échographie, scanographie et IRM peuvent apporter des informations complémentaires, mais également sous-estimer l’extension de l’infection. Le traitement associe antibiothérapie et drainage. Une association d’antibiotiques incluant la ciprofloxacine est souhaitable.
Les autres anomalies hépatobiliaires sont bien plus rares : dilatation intra- ou extrahépatique idiopathique de la voie biliaire principale ; fibrose hépatique congénitale responsable dès l’enfance d’une hypertension portale avec splénomégalie et saignements digestifs ; cholangiocarcinome.
Anévrysmes intracérébraux :
Leur prévalence dans la PRAD est de 8 %, soit cinq fois supérieure à celle de la population générale ; elle s’élève à 16 % si un apparenté PRAD a lui-même un anévrysme. Les anévrysmes sont sacculaires et se développent aux sites de bifurcation du polygone de Willis. Ils sont multiples dans un tiers des cas. La rupture anévrysmale constitue l’une des complications les plus graves de la PRAD. Elle peut survenir à tout âge, y compris avant 20 ans et en l’absence d’HTA. L’hémorragie méningée est mortelle dans la moitié des cas ; elle peut être précédée de céphalées localisées, insolites par leur intensité, qui sont un signal d’alarme indiquant une fissuration. Le diagnostic repose sur la scanographie cérébrale, et la ponction lombaire éventuellement. Surveillance et traitement sont du ressort de la neurochirurgie : l’exclusion précoce de l’anévrysme par mise en place d’un clip sur son collet est la solution traditionnelle ; si la topographie s’y prête, une occlusion endovasculaire sélective peut être préférée. Chez les survivants, de nouveaux anévrysmes peuvent apparaître. La concentration des anévrysmes cérébraux dans certaines familles incite à proposer entre 20 et 40-50 ans un dépistage par angio-IRM ou TDM hélicoïdale aux apparentés PRAD des patients ayant rompu un anévrysme afin d’appliquer un traitement préventif si ce dépistage est positif.
Anomalies cardiovasculaires extracérébrales :
Une prévalence élevée de prolapsus de la valve mitrale et de diverses valvulopathies a été rapportée, puis récemment contestée. Il est rare que ces anomalies deviennent symptomatiques. En l’absence de souffle cardiaque ou de trouble du rythme, aucune surveillance n’est indiquée. La fréquence des anévrysmes de l’aorte n’est pas connue. Des associations rares et peut-être fortuites ont été détaillées dans deux revues générales récentes .
Autres anomalies :
Des kystes peuvent être décelés dans le pancréas, la rate, l’oesophage, les ovaires, l’utérus, ainsi que dans le cerveau (kystes arachnoïdiens). Chez les patients dialysés, la prévalence des diverticules coliques passe pour excessive et s’accompagne d’une incidence accrue de complications infectieuses. La prévalence des hernies abdominales est également accrue.
Génétique :
Gènes de la PRAD :
Le mode de transmission autosomique dominant de la PRAD signifie que tout enfant d’un sujet atteint court un risque de 50 % d’avoir hérité du gène anormal, et de développer le maladie. Deux gènes identifiés promeuvent la PRAD, PKD1 localisé sur le bras court du chromosome 16 et PKD2 localisé sur le bras long du chromosome 4. En Europe, PKD1 est responsable de 85 % des PRAD, et PKD2 de la quasi-totalité des formes non liées à PKD1 . On connaît d’exceptionnelles familles dont la PRAD n’est liée à aucun de ces deux gènes : ces faits indiquent une hétérogénéité de la PRAD. L’hétérogénéité phénotypique inter- et intrafamiliale de la maladie rénale a été décrite ci-dessus. Des kystes hépatiques et des anévrysmes cérébraux ont été observés dans les familles liées à PKD1 ou à PKD2 .
Gène PKD1 et polycystine :
Le gène PKD1 s’étend sur 52 kb et compte 46 exons. Il code pour une protéine dénommée polycystine faite de 4 302 acides aminés. Il s’agit d’une glycoprotéine comptant plusieurs domaines transmembranaires, une vaste portion extracellulaire ainsi qu’une extrémité intracytoplasmique. La structure de la polycystine est originale et son rôle précis n’est pas PKD1 est ardue car plusieurs fragments du gène sont répétés à proximité sur le bras court du chromosome 16, qui donnent lieu à des transcripts très proches. Néanmoins, dans une vingtaine de familles PRAD, la nature précise de la mutation de PKD1 a été identifiée ; c’est tantôt la production d’une polycystine anormale , tantôt l’absence totale de production de protéine qui est observée. Dans ce dernier cas, l’anomalie génétique en cause est une délétion affectant PKD1 et le gène contigu TSC2 qui aboutit à une polykystose rénale grave dès l’enfance, associée à une sclérose tubéreuse. Étudiée par immunomarquage, la polycystine est exprimée dans le rein foetal et à un degré moindre dans le rein adulte, principalement les tubules ; paradoxalement son expression est intense dans les cellules bordant la paroi des kystes, suggérant que les mutations associées à la maladie provoquent une surexpression du gène .
Gène PKD2 :
Il code pour une protéine transmembranaire de 968 acides aminés comptant six domaines transmembranaires et dont les deux extrémités sont intracellulaires. Cette protéine présente une analogie partielle avec un lambeau du produit de PKD1, ainsi qu’avec des canaux calciques voltage-dépendants. Le parallélisme phénotypique étroit observé chez les patients PKD1 et PKD2 suggère que les deux protéines interagissent sur un mécanisme de transduction commun, qui reste à identifier. Peut-être PKD1 régulerait-il l’activité d’un canal PKD2.
Diagnostic :
Diagnostic positif :
La mise en évidence à l’échographie de deux reins dont la taille est augmentée et qui sont le siège de kystes multiples, contigus, répartis dans le cortex et la médullaire est très suggestive de PRAD. Deux faits supplémentaires contribuent au diagnostic : la présence de kystes hépatiques ; une histoire familiale caractérisée par une transmission autosomique dominante de la néphropathie. Le diagnostic est plus délicat en l’absence d’histoire familiale, dans les rares présentations à prédominance unilatérale, ou chez les sujets jeunes dont les kystes sont peu nombreux. Il faut alors tirer le meilleur parti de deux sources d’informations.
Données de l’échographie :
Les critères minimaux du diagnostic échographique ont été précisés par Ravine en fonction de l’âge chez des patients dont l’affection était liée à PKD1. Ils tiennent compte des faits observés dans la population générale où l’échographie rénale décèle au moins un kyste rénal chez 2 % des sujets âgés de 30 à 49 ans, 11 % des sujets âgés de 50 à 70 ans et 22 % au-delà. Dans la PRAD les kystes se développent très progressivement et habituellement ils ne sont pas de taille suffisante pour être détectés par échographie dans la petite enfance. Néanmoins dans quelques cas ils peuvent être identifiés dans le rein foetal ou très tôt dans la vie. Chez un sujet à risque, issu d’une famille atteinte, la présence d’au moins deux kystes rénaux (uni- ou bilatéraux) avant l’âge de 30 ans, suffit pour établir le diagnostic ; entre 30 et 59 ans, la présence d’au moins deux kystes dans chaque rein est nécessaire ; et chez les sujets de 60 ans ou plus, on doit exiger la présence d’au moins trois kystes dans chaque rein. Ces critères tiennent compte du fait que la sensibilité de l’échographie n’est pas excellente pour détecter les petits kystes rénaux avant l’âge de 20 ans, mais que sa spécificité est forte parce que les kystes rénaux solitaires, a fortiori bilatéraux, sont très rares à cet âge. À l’inverse puisque les kystes rénaux, éventuellement bilatéraux, sont relativement banals après 50 ans, des critères plus stricts doivent être exigés pour établir le diagnostic à cet âge ; la découverte de kystes hépatiques multiples est évidemment un argument de poids en faveur de la PRAD.
En pratique, l’absence de kyste rénal à l’âge de 30 ans permet de rassurer totalement un sujet à risque. Dans les familles dont l’affection est liée à PKD2, l’apparition des kystes est parfois plus tardive et la fiabilité des critères échographiques n’a pas été étalonnée avec une si bonne précision. Enfin il faut reconnaître que la scanographie détecte mieux les kystes de petite taille, mais n’est pas indiquée en routine pour le diagnostic de PRAD.
Approche génétique :
L’identification précise du gène PKD1 n’a été établie qu’en 1994. Bien que les premières mutations aient été rapportées, la taille du gène et sa complexité restent autant d’obstacles au diagnostic génétique direct. Le gène PKD2 vient juste d’être identifié. Pour l’une et l’autre formes de la maladie, l’analyse de liaison génétique demeure la voie d’approche pratique. Il faut garder à l’esprit qu’elle requiert l’étude d’au moins deux sujets atteints de la même famille, en plus du propositus, et si possible son parent indemne. L’analyse de liaison n’est pas exploitable si un seul sujet est atteint. L’emploi de multiples marqueurs génétiques permet de préciser quel gène est en cause dans une famille donnée, et d’indiquer dans environ 90 % des cas si un sujet testé est atteint. La mise en oeuvre du diagnostic génétique est indiquée chez les sujets à risque qui en font la demande, en cas d’incertitude au terme des explorations d’imagerie, par exemple en vue d’un don de rein si une greffe familiale est envisagée, ou si une grossesse est planifiée, ou encore si la recherche d’un anévrysme cérébral est indiquée.
Diagnostic différentiel :
Diverses affections kystiques rénales rares et héréditaires, peuvent simuler une PRAD : leurs principales caractéristiques cliniques et génétiques sont détaillées plus
bas. La maladie glomérulokystique est exceptionnelle ; tantôt sporadique, tantôt autosomique dominante, elle évolue vers l’insuffisance rénale ; les kystes sont de petite taille, et développés aux dépens des glomérules. La maladie kystique de la médullaire rénale est observée chez l’adulte avec une transmission autosomique dominante. La scanographie montre la topographie particulière des kystes confinés à la médullaire. La sclérose tubéreuse de Bourneville est caractérisée sur le plan génétique par une transmission autosomique dominante et une fréquence élevée de néomutations qui est estimée à 50 %. Deux gènes sont identifiés, TSC1 et TSC2 ; ce dernier est contigu à PKD1 et une grande délétion affectant les deux gènes donne lieu à une polykystose grave dès l’enfance. Les lésions rénales s’observent chez les deux tiers des patients : il s’agit d’angiomyolipomes, de kystes multiples ou de tumeurs malignes, éventuellement associés.
Des kystes hépatiques sont possibles. Les manifestations extrarénales incluent convulsions, retard mental et calcifications périventriculaires ; fibromes de la face et des régions péri-inguéales ; rhabdomyome cardiaque et lymphangiomyomatose pulmonaire.
La maladie de von Hippel-Lindau est également autosomique dominante. Elle donne lieu dans le rein à des kystes et à des cancers à cellules claires. Ces lésions sont bilatérales et multiples. Ailleurs existent des hémangioblastomes de la rétine ou du système nerveux central, des phéochromocytomes et des kystes du pancréas. Le syndrome orofaciodigital de type I est transmis sur le mode dominant lié à l’X. Létal chez les foetus mâles, il donne lieu chez la femme à une bifidité de la langue et du palais, à des anomalies digitales et à un retard mental.
Parmi les affections kystiques non héréditaires, certaines sont congénitales et unilatérales : dysplasies multikystiques de l’enfant, où le rein est muet ; kystes multiloculaires où la scanographie montre des parois intrakystiques. D’autres sont acquises : kystes parapyéliques ; kystes associés à l’insuffisance rénale des néphropathies chroniques ou du dialysé : les reins sont alors de petite taille avec des kystes saillant largement à leur périphérie.
Diagnostic anténatal :
Un diagnostic anténatal par étude de liaison génétique sur des fragments de chorion prélevés vers la neuvième semaine de grossesse peut être effectué à la demande des parents si la famille est informative – c’est-à-dire que le gène en cause a été préalablement identifié – et que les parents souhaitent une interruption de grossesse en cas de réponse positive. Un entretien avec un généticien est indispensable. L’expérience montre que e souhait d’interruption de grossesse est en fait bien rare dans les familles PRAD, peut-être parce que la maladie est rarement grave avant la sixième décennie.
Physiopathologie :
Dans l’attente d’information précise sur la fonction des protéines codées par PKD1 et PKD2, force est de s’en tenir aux mécanismes de kystogenèse. La croissance d’un kyste requiert la prolifération des cellules bordantes et la sécrétion du fluide kystique. Les kystes rénaux de la PRAD se développent à partir de n’importe quel segment du néphron, de la capsule de Bowman au tube collecteur. Seulement 1 à 2 % des néphrons sont affectés par cette transformation kystique. La cause de cette disparité est inconnue. En croissant le kyste perd ses connexions avec le tubule normal. Le fluide kystique est sécrété par des mécanismes actifs. Sa concentration en sodium et protons varie, probablement selon le segment tubulaire dont dérive le kyste (tubule proximal : concentrations identiques à celles du plasma ; tubule distal : concentration basse de sodium, élevée en protons).
Le fluide kystique est également riche en acides aminés, TNF (tumor necrosis factor) alpha, EGF (epithelial growth factor), IL1 (interleukine 1), rénine et érythropoïétine . Le débit de sécrétion du fluide est accru in vitro par l’AMP (acide adénoside monophosphorique) cyclique et un sécrétagogue présent dans le fluide kystique lui-même.
Diverses protéines membranaires sont mal localisées dans l’épithélium kystique : par exemple le récepteur de l’EGF, l’ankyrine et la fodrine sont au pôle apical ; le transporteur Na+-K+-2Cl– est au pôle basal ; la Na-K-ATPase est au pôle apical et douée d’une activité accrue. Bien que ces derniers faits aient été contestés par d’autres , ils suggèrent une anomalie du routage de diverses protéines dans la PRAD.
Mécanisme de prolifération des cellules kystiques :
Différents faits peuvent être énumérés : l’épithélium kystique a une sensibilité accrue à l’EGF dont la concentration est élevée dans le fluide ; une expression inadéquate de facteurs de transcription tels que Pax 2 et WT-1 est établie.
Dans un modèle expérimental, l’invalidation du gène bcl-2 qui inhibe normalement l’apoptose – c’est-à-dire la mort cellulaire programmée – donne lieu à des reins polykystiques ; dans un autre, l’usage de taxol, qui interagit avec les microtubules, inhibe la formation d’une maladie kystique rénale héréditaire. Dans les reins de patients PRAD, la proportion de cellules apoptotiques est excessive, à la fois dans les cellules bordant les kystes, dans les épithéliums non kystiques, et dans l’interstitium, alors que l’apoptose n’est presque pas décelable dans le rein normal.
Les interactions entre cellules épithéliales et interstitium jouent un rôle capital dans l’ontogenèse et la polarisation des cellules, et pourraient être altérées par les mutations affectant la polycystine ou ses interactions avec le produit du gène PKD2. C’est peut-être dans la compréhension de ces mécanismes de kystogenèse que réside la possibilité d’interventions pharmacologiques ciblées.
Enfin les lésions histologiques du rein polykystique incluent une fibrose interstitielle marquée, possiblement favorisée par les anomalies moléculaires qui viennent d’être rapportées.
Traitement de l’insuffisance rénale terminale :
Hémodialyse et transplantation rénale peuvent être proposées, la survie globale est comparable quelle que soit l’approche utilisée et atteint en moyenne 14 ans. Elle est donc identique ou un peu supérieure à ce qui est observé chez les patients bénéficiant de l’hémodialyse pour une autre variété de néphropathie primitive ; la survie des greffons est en revanche identique . La transplantation d’un rein issu d’un donneur apparenté nécessite d’avoir totalement écarté la possibilité de PRAD chez le donneur, par scanographie rénale voire étude de liaison génétique. La maladie kystique ne récidive pas sur le rein greffé.
Avant transplantation, il est indiqué de pratiquer une néphrectomie uni- ou bilatérale si les disponible aux échanges et compromettant la tolérance respiratoire de la réplétion abdominale.
Chez les patients PRAD dialysés ou transplantés, la mortalité cardiovasculaire est élevée, à l’instar de ce qui est observé avec ces méthodes de traitement. La prévalence des accidents vasculaires cérébraux est un peu accrue . Les infections des reins ou des kystes hépatiques sont fréquentes.
SYNDROME D’ALPORT :
Le syndrome d’Alport (SA) est une maladie rénale héréditaire caractérisée par la survenue dans plusieurs générations d’une même famille d’une néphropathie hématurique progressive et d’une surdité de perception. L’atteinte rénale, plus sévère chez les hommes est responsable de 1 à 2 % des insuffisances rénales terminales. Elle est due à des modifications de la membrane basale glomérulaire, découlant d’anomalies génétiques affectant les chaînes du collagène IV, principal composant des membranes basales. La transmission s’effectue dans 85 à 90 % des familles selon le mode dominant lié au chromosome X, mais dans les autres familles, le mode de transmission est autosomique, récessif ou dominant.
Manifestations cliniques du syndrome d’Alport lié à I’X :
Néphropathie :
L’hématurie microscopique peut être observée dès les premiers jours de vie ou dans l’enfance. Cette microhématurie permet un diagnostic précoce de l’affection puisqu’elle est décelée chez tous les enfants atteints. Des épisodes d’hématuries macroscopiques surviennent dans 50 % des cas, le plus souvent avant l’âge de 5 ans ; ils succèdent volontiers à une infection des voies respiratoires supérieures. Leur fréquence diminue avec l’âge et ils deviennent exceptionnels après 15 ans. L’incidence de la protéinurie croît avec l’âge : souvent absente dans l’enfance, elle devient minime et intermittente puis permanente en particulier chez les garçons atteints. Dans 40 % des cas, un syndrome néphrotique modéré est constaté après l’âge de 10 ans. Ce syndrome néphrotique de mauvais pronostic peut s’accompagner d’une HTA. L’évolutivité de l’insuffisance rénale est hétérogène ; elle dépend du sexe du patient et d’autres facteurs génétiques. Chez tous les patients mâles, la progression vers l’insuffisance rénale terminale (IRT) est inéluctable : celle-ci survient rarement avant 10 ans, souvent entre 15 et 30 ans. Dans ces formes sévères, l’homogénéité intrafamiliale de l’âge de survenue de l’IRT est frappante. Dans un groupe plus restreint de familles, l’IRT est observée à 40 ans en moyenne avec des extrêmes s’étalant entre 30 et 70 ans, et une nette hétérogénéité intrafamiliale. Chez la grande majorité des femmes atteintes, une hématurie microscopique intermittente ou permanente est décelée, avec ou sans protéinurie associée.
Seules 5 à 15 % des femmes atteintes progressent vers l’IRT, à un rythme lent. L’intensité de la protéinurie et les anomalies histologiques rénales fournissent des indications prédictives ; la proportion de cellules rénales dont le chromosome X normal a suivi l’inactivation au hasard peut rendre compte de l’hétérogénéité phénotypique des maladies liés à l’X chez les femmes ; la nature de la mutation affectant le collagène de type IV pourrait également contribuer au phénotype.
Elle apparaît dans la moitié des cas chez le garçon avant l’âge de 10 ans mais peut rester latente et n’être décelée qu’à l’audiogramme qui est indiqué chez tout sujet suspect de SA.
L’hypoacousie peut progresser dans l’enfance jusqu’à requérir un appareillage. Ce fait est plus rare à l’âge adulte et exceptionnel chez les femmes. L’intensité de l’hypoacousie ne préjuge pas de l’évolution de la néphropathie. À l’extrême du spectre, des familles ayant une néphropathie liée au SA et des anomalies du gène COL4A5 (codant pour la chaîne α5 du collagène de type IV) déterminant les anomalies du collagène IV, sont indemnes d’anomalies auditives.
Il a été décrit après transplantation rénale une réduction du déficit neurosensoriel attribuée à une réduction des conséquences neurologiques de l’urémie chronique.
Anomalies oculaires :
Des anomalies oculaires concernant principalement le cristallin et la rétine sont retrouvées chez 15 à 40 % des patients atteints d’un SA. Parmi les atteintes du cristallin, le lenticône antérieur bilatéral est l’anomalie la plus spécifique, et le plus souvent associée à une surdité de perception. Le diagnostic repose sur l’examen au biomicroscope qui met en évidence la protrusion conique du cristallin dans la chambre antérieure de l’oeil. Le lenticône peut s’accompagner d’une myopie axiale d’évolution progressive. Des opacités du cristallin (cataracte) sont assez banales, mais non spécifiques. Les lésions rétiniennes sont plus fréquentes et principalement constituées de flaques jaune pâle de la macula ou des régions proches. Ces anomalies rétiniennes n’entraînent ni baisse de l’acuité visuelle ni anomalie de l’électrorétinogramme. Enfin des érosions cornéennes fréquemment négligées ont été décrites.
Léïomyomatose diffuse :
Cette affection peut être sporadique ou héréditaire et a été rapportée en association au SA lié à l’X chez 35 patients issus de 19 familles. Il s’agit d’une affection tumorale liée à la prolifération bénigne des cellules musculaires lisses de la couche musculeuse de l’oesophage – révélée par une dysphagie dont le traitement est chirurgical – de l’arbre trachéobronchique ou de l’appareil génital chez la femmes (myome utérin, hypertrophie du clitoris et de la vulve). Le phénotype rénal est sévère chez les garçons, une cataracte congénitale bilatérale est fréquente.
Aspects biochimiques, histologiques et génétiques :
Biochimie des membranes basales :
L’anomalie initiale du SA lié à l’X affecte la chaîne α5 du collagène IV en conséquence d’une anomalie du gène correspondant (COL4A5). Le principal constituant de la membrane basale glomérulaire (MBG) est le collagène de type IV organisé en réseau et qui fixe la laminine, l’entactine et les protéoglycans. Chaque monomère de collagène de type IV est formé de trois chaînes α enroulées en triple hélice. Il existe six variétés de chaînes α (désignées α1 à α6) et un grand nombre d’isoformes de collagène de type IV. Chaque chaîne α est formé de trois segments : le domaine principal, médian est dit collagénique ; aux deux extrémités, deux domaines non collagéniques de tailles différentes s’associent en homodimères (à l’extrémité carboxyterminale, stabilisés par des ponts disulfides formant une structure globulaire et dénommée NC1 pour non collagénique 1) ou en homotétramères à l’extrémité aminoterminale. Deux variétés de réseaux collagéniques sont identifiés, l’un intitulé (α1)2-α2, l’autre formé des chaînes α3 et α5. La distribution des chaînes α1 (IV) et α2 (IV) est ubiquitaire, celle des autres chaînes est restreinte. Dans le rein, les premières sont synthétisées par les cellules mésangiales et endothéliales et contribuent aux membranes basales des vaisseaux et des tubules, ainsi qu’à la matrice mésangiale et à la couche sous-endothéliale de la MBG. Les chaînes α3 à α5 seraient formées dans les cellules épithéliales et ne contribuent qu’aux membranes basales du pulmonaires. Les chaînes α5 et α6 (IV) contribuent à la basale de l’épiderme.
Les gènes codant pour les six chaînes α contribuant au collagène de type IV sont appariés tête-bêche sur trois chromosomes distincts : les gènes COL4A1 et COL4A2 sont localisés sur le chromosome 13, COL4A3 et COL4A4 sur le chromosome 2 et COL4A5 et COL4A6 sur le bras long du chromosome X. La région carboxyterminale de α3 (IV) contient le motif antigénique reconnu par les anticorps circulants du syndrome de Goodpasture.
Étude morphologique :
L’étude en microscopie optique peut montrer un parenchyme rénal normal chez le petit enfant. Ultérieurement apparaissent des lésions glomérulaires non spécifiques : élargissement et hypercellularité des axes mésangiaux, épaississement segmentaire de la paroi capillaire, et hyalinose segmentaire du floculus. Des lésions précoces de fibrose interstitielle et d’atrophie tubulaire sont banales ; la constatation d’amas de lipophages passe pour suggestive de SA, mais peut s’observer dans toute néphropathie avec protéinurie abondante et durable.
L’étude en microscopie électronique est indispensable pour visualiser les lésions les plus caractéristiques. La membrane basale glomérulaire (MBG) apparaît irrégulièrement épaissie avec un feuilletage et une fragmentation de la lamina densa enserrant des zones claires où des microgranulations sont visibles. Le versant externe de la MBG est festonné et bordé de podocytes hypertrophiés. L’épaississement de la MBG est souvent diffuse chez l’adulte et segmentaire chez l’enfant où une alternance avec des zones d’amincissement peut être observée. À l’extrême, seul un amincissement diffus de la MBG est possible. L’ensemble de ces lésions ultrastructurales et l’absence de dépôts d’immunoglobulines ou de complément en immunofluorescence sont fortement évocatrices d’un SA, et donc particulièrement utiles pour établir un diagnostic en l’absence d’histoire familiale, faute d’investigation précise ou du fait de mutation de novo.
L’immunofluorescence est habituellement négative mais des dépôts segmentaires d’IgM, ou de C3 sont parfois présents dans les lésions de hyalinose.
Étude immunohistochimique :
De longue date, on savait que l’application d’anticorps monoclonaux dirigés contre la MBG mais de spécificité inconnue n’était curieusement associée à aucune fixation chez la majorité des patients mâles atteints de SA, s’opposant à la fixation continue observée chez les sujets normaux ; chez les femmes atteintes, une fixation discontinue ou linéaire était observée. L’emploi d’anticorps spécifiques des chaînes α a confirmé et précisé ces faits :
Les anticorps anti α5 (IV) ne se fixent pas chez 75 % des patients ; fait notable, il n’y a pas de fixation d’anticorps anti α3 (IV) ou anti α4 (IV) chez une proportion identique de patients. L’explication avancée à ce sujet suggère que l’anomalie du gène COL4A5 (impliqué dans le SA lié à l’X) troublerait l’assemblage moléculaire des triples hélices incluant les chaînes α3 et α4 dont la formation ou la stabilité requiert une chaîne α5 normale.
Génétique :
Dans environ 85 % des cas, le SA est transmis sur le mode dominant lié à l’X. Il est lié à une atteinte du gène COL4A5, localisé en Xq22, codant pour la chaîne α5 du collagène IV. L’étude de plus de 150 réarrangements à l’intérieur du gène COL4A5 a montré
que des délétions sont présentes dans 5 à 15 % des familles dont le phénotype rénal est sévère, associé à une hypoacousie et des anomalies oculaires dans 50 % des cas. Dans la majorité des familles, il s’agit de mutations ponctuelles du gène COL4A5 : mutations ponctuelles des domaines collagéniques et NC1, mutations aux sites d’épissage, et insertions ont été observées, chaque famille possédant une mutation particulière. Les conséquences sur la structure de la protéine sont variables (chaînes α5 présentes mais anormales ou tronquées voire absentes) et peuvent induire des phénotypes sévères ou lents avec ou sans surdité.
Chez les patients présentant l’association SA et léïomyomatose oesophagienne diffuse, les délétions en cause emportent les premiers exons du gène COL4A5 mais également de COL4A6 et la région intergénique qui contient des gènes régulateurs communs.
Syndrome d’Alport à transmission autosomique :
Dans 10 à 15 % des cas, le SA est transmis selon le mode autosomique récessif. Les faits suggestifs d’une telle transmission sont un mariage consanguin, une gravité identique dans les deux sexes, et plus encore, la survenue d’une insuffisance rénale avant l’âge de 20 ans chez une femme. Les atteintes auditive et oculaire sont comparables à ce qui est observé dans le SA lié à l’X, de même que les lésions ultrastructurales de la MBG. Les contreparties immunohistochimiques ont été précisées récemment et concluent à une hétérogénéité comparable à ce qui est observé dans le SA lié à l’X. La maladie est liée à l’atteinte des gènes COL4A3 ou COL4A4 localisés sur le chromosome 2 et codant pour les chaînes α3 et α4 du collagène IV.
Un mode de transmission autosomique dominant concerne 5 % des familles. Le fait clinique le plus suggestif est une transmission de l’affection d’un père à son fils. L’anomalie génétique en cause est encore inconnue. Une macrothrombocytopénie est possible et a été rapportée dans une dizaine de familles, associant une thrombopénie (entre 5 000 et 100 000/mm3) et la présence de plaquettes géantes avec ou sans anomalie de structure ou de fonction. La thrombopénie peut allonger le temps de saignement et occasionner des accidents hémorragiques. Ces anomalies plaquettaires sont généralement associées à une atteinte rénale sévère aboutissant à l’IRT avant 25 ans, et à une hypoacousie prononcée chez les femmes.
Traitement :
Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement pharmacologique ou génétique spécifique susceptible de modifier l’évolution de la maladie. L’insuffisance rénale terminale requiert l’épuration extrarénale ou la transplantation.
L’évolution après transplantation rénale est favorable dans la majorité des cas, l’anomalie de structure de la MBG épargnant le rein transplanté. Néanmoins environ 15 % des patients transplantés développent dans l’année suivant la transplantation une fixation linéaire d’IgG le long des MBG du transplant. Dans 2 à 5 % des cas une véritable glomérulonéphrite extracapillaire rapidement progressive survient qui peut conduire à la perte du greffon malgré la pratique d’échanges plasmatiques. Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’anticorps circulants antiMBG et sur la biopsie du greffon. Cette complication s’observe surtout chez l’homme au cours de SA lié à l’X et responsable d’une forme précoce de la maladie. La récidive est fréquente après retransplantation. L’alloimunisation développée à l’encontre du rein transplanté est attribuée à l’introduction d’épitopes absents dans les reins natifs.
Est-il possible de planifier une greffe à partir de donneur apparenté de sexe féminin ? Dans les familles dites informatives, il ne faut pas hésiter à recourir à la biologie moléculaire pour préciser le statut du donneur éventuel. Pour les autres, un examen histologique rénal est nécessaire : mieux vaut ne pas pratiquer un prélèvement susceptible de nuire au donneur.
Diagnostic différentiel :
C’est la discussion d’une hématurie micro- ou macroscopique chez l’enfant. L’histoire familiale, l’hypoacousie de perception, les anomalies oculaires spécifiques, les caractéristiques ultrastructurales, le défaut d’antigénicité de la MBG et mieux encore la démonstration d’une mutation du gène COL4A5 sont les éléments les plus utiles au diagnostic. La néphropathie à dépôts d’IgA et l’hématurie familiale bénigne doivent être écartées. Dans ce dernier cas, la néphropathie ne progresse pas vers l’insuffisance rénale, il n’y a ni hématurie macroscopique ni protéinurie ni trouble auditif et les membranes basales sont habituellement amincies.
Conseil génétique :
Caractériser le mode de transmission repose sur l’établissement d’un arbre généalogique et l’étude bioclinique des apparentés à risque. L’identification des femmes vectrices, la possibilité de mutation de novo et le respect des critères diagnostiques sont des obstacles sérieux. La génétique moléculaire, par étude de liaison (informative dans 75 % des familles dont le SA est lié à l’X) ou caractérisation directe de la mutation (50 % des familles testées) peut être utile. Le conseil génétique doit être assuré conjointement par généticien et néphrologue.
SYNDROME NÉPHROTIQUE CONGÉNITAL :
Au sens strict, le terme « syndrome néphrotique congénital » s’applique aux cas où ce syndrome est présent dès la naissance. En fait, le terme a été étendu aux syndromes néphrotiques apparus dans les 3 premiers mois de la vie ; beaucoup de syndromes néphrotiques congénitaux, mais pas tous, sont d’origine génétique. Au contraire le terme « syndrome néphrotique infantile » est réservé aux cas où ce syndrome se manifeste pendant la première année de vie et inclut, notamment, beaucoup de cas de syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes.
Syndrome néphrotique de type finlandais :
C’est le prototype des formes congénitales héréditaires : sa fréquence est élevée en Finlande (environ un cas sur 10 000 naissances) mais des familles atteintes ont été identifiées dans d’autres pays du monde, dont la France. La maladie se transmet selon le mode récessif autosomique ; le gène a été localisé au bras long du chromosome 19 mais il n’a pas encore été identifié. Les nouveau-nés atteints naissent souvent de façon prématurée et sont de petit poids. Le placenta est habituellement de poids excessif. Le syndrome néphrotique s’accompagne d’une anasarque, de complications thromboemboliques et infectieuses, d’une dénutrition et d’un retard grave de croissance.
La biopsie rénale met en évidence des lésions dont aucune n’est pathognomonique : fusion des pédicelles, prolifération des podocytes, glomérulosclérose, augmentation de la matrice mésangiale, dilatation microkystique des tubes proximaux, enfin négativité de l’examen en immunofluorescence. La pathogénie de la maladie est inconnue.
Le traitement a bouleversé le pronostic du syndrome néphrotique de type finlandais ; auparavant, tous les enfants atteints décédaient avant l’âge de 4 ans. Le traitement symptomatique doit être énergique pour corriger les conséquences, notamment nutritionnelles, du syndrome néphrotique, à l’aide d’une sonde gastrique et d’une voie d’accès veineux. Les étapes suivantes comportent la binéphrectomie « médicale » ou chirurgicale, la dialyse péritonéale chronique et la transplantation rénale. Dans 25 % des cas environ, le syndrome néphrotique récidive après transplantation rénale.
Le syndrome néphrotique s’installe pendant la vie foetale, entraînant une augmentation de la concentration d’α-foetoprotéine dans le liquide amniotique. Ce dosage peut être utilisé pour le diagnostic prénatal dans les familles atteintes.
Sclérose glomérulaire mésangiale diffuse :
des mutations du gène suppresseur de tumeur de Wilms, WT1, ont été mises en évidence ; le plus souvent, la maladie est sporadique. Le syndrome de Galloway-Mowat est la seconde entité où coexistent l’atteinte glomérulaire, une microcéphalie et un retard de développement ; ce syndrome se transmet selon le mode autosomique récessif.
Glomérulosclérose segmentaire et focale :
Elle est habituellement observée dans les syndromes néphrotiques familiaux résistant aux corticoïdes qui peuvent être congénitaux mais qui le plus souvent se développent plus tard et progressivement dans l’enfance.
TUMEURS MALIGNES HÉRÉDITAIRES DU REIN :
Les formes héréditaires des néphroblastomes (ou tumeurs de Wilms) sont rares (2 à 3 % des cas) ; les tumeurs sont souvent bilatérales. Elles peuvent être isolées ou associées à divers syndromes malformatifs (WAGR associant tumeur de Wilms, aniridie, anomalies génito-urinaires, retard mental ; gène WT1 en 11p13 – et syndrome de Beckwith-Wiedemann caractérisé par un gigantisme, une macroglossie, une omphalocèle et diverses tumeurs malignes ; gène WT2 en 11p15). Il existe encore un troisième locus situé également sur le bras court du chromosome 11.
Carcinomes rénaux héréditaires :
Le carcinome rénal est héréditaire dans environ 4 % des cas. Dans trois familles avec cancer rénal à cellules claires, une translocation chromosomique a été identifiée, impliquant le bras court du chromosome 3, et localisant le gène responsable en 3p14.2. Dans la maladie de von Hippel-Lindau (VHL), le carcinome rénal à cellules claires, multifocal et souvent bilatéral, est une des manifestations principales de la maladie ; le gène est identifié et localisé en 3p25-26. Dans la sclérose tubéreuse, quelques cas de carcinome rénal ont été rapportés ; cette maladie héréditaire prédispose au carcinome rénal mais avec une prévalence bien plus modérée qu’au cours de la maladie de VHL. Enfin il existe plusieurs familles atteintes sur plusieurs générations de cancer papillaire rénal héréditaire, souvent multiple et bilatéral. Le gène responsable est localisé au chromosome 7. Le cancer papillaire du rein sporadique représente 5 à 10 % des tumeurs rénales.
POLYKYSTOSE RÉNALE AUTOSOMIQUE RÉCESSIVE :
La polykystose rénale autosomique récessive est une maladie rare, sa prévalence est d’environ 1sur 40 000 individus. Le gène a été localisé au chromosome 6p.
La maladie rénale se révèle habituellement dans l’enfance, est caractérisée par des dilatations des canaux collecteurs et est associée constamment à une atteinte hépatique, la fibrose hépatique congénitale.
Dans un pourcentage de cas mal défini, la polykystose rénale se marque dès la naissance par d’énormes reins et se complique d’une hypoplasie pulmonaire entraînant une détresse respiratoire fatale dans la période néonatale. Souvent ces cas se sont accompagnés d’un oligoamnios sévère pendant la vie foetale.
Dans les autres cas, la polykystose rénale est découverte à la palpation de deux gros reins, ou devant une infection de l’appareil urinaire, ou une hypertension artérielle. L’échographie montre l’augmentation de volume des reins dont l’échogénicité est accrue ; des kystes sont détectés dès la naissance dans 75 % des cas ou se développent par la suite. L’UIV n’est plus nécessaire aujourd’hui au diagnostic : elle montrait deux gros reins avec des stries ou des aspects en flammèches dessinant les canaux collecteurs dilatés.
Chez les enfants qui ne meurent pas dans la période néonatale, une insuffisance rénale se développe, souvent plus lentement que ce que l’on pensait antérieurement ; cela tient à la qualité du traitement antihypertenseur car l’hypertension est souvent sévère dans l’enfance, mais peut curieusement s’améliorer par la suite. Un tiers des sujets atteints environ progressent vers l’insuffisance rénale terminale dans l’enfance ; les autres le font plus lentement, au-delà de l’âge de 15 ou même de 20 ans.
La fibrose hépatique congénitale (ou dysgénésie biliaire) se caractérise par une fibrose portale et une prolifération des canaux biliaires intrahépatiques. Elle se manifeste par une hépatomégalie et des hémorragies digestives par hypertension portale, nécessitant un traitement médical et parfois une anastomose portocave.
Il n’y a pas d’insuffisance hépatique. Des dilatations des voies biliaires intrahépatiques (syndrome de Caroli) peuvent être associées et entraîner des épisodes d’angiocholite. Dans 30 à 50 % des cas, l’atteinte hépatique est asymptomatique, détectée seulement par l’échographie abdominale montrant des signes discrets d’hypertension portale ou la dilatation biliaire intrahépatique. La biopsie hépatique peut être utile dans quelques cas.
Le diagnostic de polykystose récessive repose sur les données échographiques, rénales et hépatiques, et sur l’absence de kystes rénaux en échographie chez les deux parents, excluant une polykystose dominante (mais n’écartant pas une très rare néomutation associée à une polykystose dominante à manifestations précoces). La mise en évidence de la fibrose hépatique congénitale est décisive dans ces derniers cas. La polykystose récessive peut être observée exceptionnellement chez l’adulte de plus de 30-40 ans : l’atteinte hépatique est symptomatique, il n’y a pas de kyste hépatique, la maladie rénale entraîne une insuffisance rénale chronique.
NÉPHRONOPHTISE ET AFFECTIONS APPARENTÉES :
La néphronophtise juvénile est une maladie autosomique récessive, conduisant à l’insuffisance rénale terminale avant l’âge de 20 ans ; à ce stade avancé des kystes médullaires ou situés à la jonction corticomédullaire sont mis en évidence.
C’est pourquoi la néphronophtise est souvent rapprochée de la maladie kystique de la médullaire rénale, maladie observée chez l’adulte et transmise selon le mode autosomique dominant. Beaucoup de caractéristiques cliniques et génétiques différencient ces deux maladies ; la génétique moléculaire et ses conséquences nous diront à l’avenir pourquoi ces deux maladies ont en commun des kystes de la médullaire rénale.
La néphronophtise représente environ 10 % des causes d’insuffisance rénale terminale (IRT) chez l’enfant ; parmi les maladies héréditaires évoluant vers l’IRT à cet âge, la néphronophtise est en première place (environ un tiers des cas), bien avant la polykystose récessive, le syndrome d’Alport, le syndrome néphrotique congénital etc. La maladie se révèle, entre 4 et 6 ans, par une polyurie-polydipsie et une énurésie secondaire, témoins du défaut de concentration de l’urine, par des épisodes de déshydratation extracellulaire dus à une fuite urinaire de NaCl, une pâleur due à une anémie, souvent plus marquée que dans d’autres néphropathies, une fatigue, un prurit ou un retard de croissance. L’HTA est rare. La protéinurie est faible ou absente ; le sédiment urinaire est normal. L’insuffisance rénale terminale est atteinte à un âge moyen de 11 à 13 ans (entre 4 et 20 ans). La ponction-biopsie rénale montre des lésions tubulo-interstitielles chroniques ; l’anomalie la plus frappante, mais non pathognomonique, est l’épaississement et le feuilletage de la membrane basale tubulaire avec des transitions brusques entre des segments très épaissis et des zones plus minces. On ignore aujourd’hui si la lésion primitive touche ou non la membrane basale tubulaire. Les kystes médullaires ne sont habituellement détectables qu’à un stade avancé.
Le gène de la néphronophtise juvénile a été localisé par Antignac et al au bras court du chromosome 2, dans la région 2q13. De grandes délétions homozygotes ont été mises en évidence chez 85 % des enfants atteints ; l’étude en génétique moléculaire a un intérêt diagnostique puisqu’une délétion comparable est trouvée dans 65 % des cas « sporadiques » (qui appartiennent donc à la même entité).
L’association d’une néphronophtise juvénile et d’une rétinite pigmentaire est connue sous le terme de syndrome de Senior-Loken (environ 12 % de l’ensemble). Les formes à début précoce s’apparentent à l’amaurose congénitale de Leber, avec cécité à la naissance ou dans les 2 premières années. Au contraire, dans les formes plus tardives, la dégénérescence tapétorétinienne bilatérale aboutit à la cécité à l’âge scolaire. D’autres anomalies oculaires peuvent être associées. La génétique moléculaire a montré que le syndrome de Senior-Loken n’est pas lié au locus de la néphronophtise juvénile ; il s’agit donc d’une maladie indépendante (même si les lésions rénales sont identiques dans les deux entités). Il est bon de rappeler que l’association néphropathie-rétinite pigmentaire est rencontrée dans d’autres maladies héréditaires, en particulier le syndrome de Bardet-Biedl.
D’autres manifestations extrarénales sont plus rarement associées à la néphronophtise : fibrose hépatique, ataxie cérébelleuse, anomalies osseuses avec épiphyses en cônes.
Le traitement de la néphronophtise est symptomatique. La maladie ne récidive pas en cas de transplantation rénale.
La maladie kystique de la médullaire rénale s’observe chez l’adulte, progressant vers l’insuffisance rénale terminale entre 25 et 40 ans environ. Les kystes peuvent être identifiés plus précocement par l’imagerie. Les lésions histopathologiques rénales ressemblent à celles observées dans la néphronophtise juvénile. En revanche, il n’y a pas de manifestations extrarénales associées, et notamment pas d’atteinte rétinienne. Le mode de transmission semble autosomique dominant, dans la plupart des cas.
HYPEROXALURIES PRIMITIVES :
Deux variétés principales d’hyperoxalurie primitive héréditaire (autosomiques récessives) sont décrites : de type I et de type II.
Hyperoxalurie primitive de type I :
Elle est due à une anomalie du métabolisme du glyoxylate qui n’est pas correctement métabolisé en glycine du fait du défaut d’une enzyme peroxysomale urinaires sont composés, fait remarquable, d’oxalate de calcium monohydraté).
L’AGT utilise la pyridoxine (ou vitamine B6) comme coenzyme. Chez les malades, l’activité AGT mesurée sur un fragment de biopsie hépatique est abaissée ; dans certains cas, l’AGT est mal localisée dans la cellule, présente dans les mitochondries et absente ou rare dans les peroxysomes. Enfin le gène codant pour l’AGT a été identifié et localisé au bras long du chromosome 2 ; des mutations ont été détectées dans les familles affectées.
La maladie peut se révéler très tôt dans la vie par une néphrocalcinose massive conduisant à l’insuffisance rénale progressive. Souvent la maladie se manifeste plus tardivement dans l’enfance, entre 2 et 18 ans, marquée par une lithiase urinaire oxalocalcique récidivante, rapidement associée à une néphrocalcinose.
La fonction rénale s’altère plus ou moins rapidement, parfois à l’occasion d’un geste chirurgical ou d’une obstruction urinaire par un calcul. Au fur et à mesure que l’insuffisance rénale s’aggrave, l’oxalate de calcium se dépose dans de nombreux tissus, aboutissant à l’oxalose : parois artérielles (expliquant les gangrènes digitales), os et articulations, à l’origine de douleurs et d’impotence, myocarde (entraînant un bloc auriculoventriculaire), nerfs et rétine notamment.
Il en est de même chez beaucoup d’enfants et de jeunes adultes dialysés atteints d’hyperoxalurie primitive car la production d’oxalate dépasse habituellement les capacités d’épuration de la dialyse. C’est pourquoi la dialyse puis la transplantation doivent être envisagées précocement, avant que ne s’accumule dans l’organisme une quantité trop importante d’oxalate de calcium.
Enfin la maladie peut ne se révéler qu’à l’âge adulte, avec une destruction plus lente des reins, entre 30 et 60 ans. La vitesse de progression n’est pas liée directement à l’intensité du déficit enzymatique.
Le diagnostic d’hyperoxalurie de type I repose sur les éléments suivants (outre l’histoire clinique et éventuellement, familiale) : l’identification des cristaux et calculs d’oxalate de calcium monohydraté, l’excrétion urinaire massive d’oxalate et de glycolate, et – notamment chez les malades anuriques – le déficit enzymatique établit par ponction-biopsie hépatique.
Le traitement comporte les étapes suivantes : ingestion d’au moins 3 L/j d’eau et éventuellement, mesures thérapeutiques visant à promouvoir les inhibiteurs urinaires de la cristallisation (Mg, citrate ou à réduire la calciurie (thiazide) ; surtout identifier précocement les cas sensibles partiellement ou presque totalement à l’administration de pyridoxine, en dosant l’oxalurie avant et après vitamine B6 ; mettre en oeuvre la dialyse précocement en recherchant une épuration optimale de l’oxalate ; préparer rapidement le recours à la transplantation : chez l’enfant, souvent transplantation combinée du rein et du foie (qui permet de corriger le déficit enzymatique) ; ou transplantation rénale isolée parfois, chez l’adulte, à condition de précautions particulières après la greffe pour assurer une épuration suffisante de l’oxalate de calcium accumulé dans les tissus ; ou même transplantation hépatique isolée dans quelques rares cas chez le jeune enfant.
Hyperoxalurie de type II :
Elle est due à un défaut de la D-glycérate déshydrogénase (qui peut être dosée dans les leucocytes). La maladie semble beaucoup plus rare et plus bénigne que l’hyperoxalurie de type I, bien que quelques cas évoluant vers l’insuffisance rénale aient été décrits.
CYSTINOSE :
La cystinose est une maladie métabolique rare (1 sur 20 000 à 300 000), transmise selon le mode autosomique récessif, caractérisée par l’accumulation intracellulaire de cystine dans les lysosomes (par suite d’un défaut du système de transport qui expulse la cystine des lysosomes). Le gène a été localisé au bras court du chromosome 17. Seule la cystinose avec atteinte rénale sera considérée ici ; la forme sans néphropathie ne comporte que les dépôts cornéens.
La maladie se révèle le plus souvent entre 3 et 18 mois par des troubles digestifs, de la fièvre et un retard de croissance. Elle se caractérise d’abord par un syndrome de Fanconi sévère et ses conséquences, puis par une insuffisance rénale progressive, aboutissant au stade terminal dans 50 % des cas vers l’âge de 9 ans. L’atteinte rénale peut cependant se révéler plus tard à 4-5 ans, dans l’adolescence, voire à l’âge adulte. Le diagnostic repose sur l’accumulation tissulaire de cystine et le test le plus simple est le dosage de cystine dans les leucocytes.
Les manifestations extrarénales sont la conséquence de cette accumulation dans les autres tissus de l’organisme et celui-ci se poursuit même après dialyse ou transplantation rénale : retard de croissance et retard pubertaire, dépôt dans la cornée et la rétine menaçant la vision, hypothyroïdie, hypogonadisme, diabète sucré par atteinte pancréatique, atteinte cérébrale progressive.
Le traitement symptomatique vise à corriger les désordres engendrés par le syndrome de Fanconi, les atteintes extrarénales et l’insuffisance rénale, y compris par dialyse et transplantation rénale. L’accumulation de cystine se reproduit dans le transplant, le plus souvent sans grandes conséquences cliniques.
En fait le progrès thérapeutique majeur est représenté par la cystéamine, un aminothiol qui pénètre dans les lysosomes, forme un complexe cystéinecystéamine qui peut sortir du lysosome et réduire ainsi la surcharge en cystine.
L’administration orale de cystéamine et de ses analogues, précocement (avant l’âge de 2 ans) et à dose suffisante (à condition que la tolérance et l’observance soient adéquates), ralentit ou évite la progression vers l’insuffisance rénale (sans modifier le syndrome de Fanconi). Le collyre à la cystémine réduit également les dépôts cornéens de cristaux de cystine.
