Introduction :
Le retard mental (RM) est défini par l’existence, avant l’âge de 18 ans, d’un « fonctionnement intellectuel significativement en dessous de la moyenne associé à des limitations des fonctions adaptatives » (classification DSM IV-R). Les tests standardisés de mesure du quotient intellectuel (QI) permettent de chiffrer le déficit cognitif. Ainsi, on parle de RM quand le QI est inférieur à 70 et on peut classer les RM en fonction de la sévérité du déficit intellectuel global. La classification la plus utilisée est celle du DSM IV qui distingue les RM profonds, sévères, modérés et légers correspondant à des QI respectivement inférieur à 20, entre 20 et 35, entre 35 et 50 et entre 50 et 70. L’autre aspect fondamental de la définition du RM dans le DSM IV est la limitation des fonctions adaptatives dans des secteurs d’aptitudes comme la communication, l’autonomie, l’apprentissage scolaire, la vie sociale, la responsabilité individuelle, le travail, les loisirs, la santé et la sécurité. La quantification de ces limitations adaptatives est donc complémentaire de l’étude du QI et est possible grâce à des échelles d’évaluation (échelle de Vineland). Ces définitions cachent en réalité des difficultés majeures sur le plan diagnostique et nosologique, une méconnaissance des bases moléculaires et cellulaires, ainsi que des mécanismes physiopathologiques impliqués dans la majorité des RM d’origine génétique.
La prévalence du RM est estimée à 3 % de la population générale. Les RM profonds, sévères et modérés ont une prévalence de 3,8 ‰ tandis que la prévalence des RM légers est évaluée à 2,5 % : les RM légers sont donc 10 fois plus fréquents que les RM modérés à profonds. Le diagnostic étiologique n’est porté que dans environ 60 % des RM sévères et 25 % des RM légers, qu’il s’agisse de causes anoxo-ischémiques, toxiques, infectieuses, traumatiques ou génétiques.
L’identification de l’origine génétique d’un RM est essentielle, tant sur le plan du diagnostic positif qui est indispensable pour assurer une prise en charge adaptée que sur le plan du conseil génétique.
Au premier chef, un diagnostic précoce d’un RM d’origine génétique permet une meilleure prise en charge individuelle de l’enfant. En effet, dans certains cas, il sera intéressant de développer des pédagogies différentes en fonction du diagnostic.
À titre d’exemple, un enfant atteint de syndrome d’Angelman pourra être initié à d’autres modes de communication que la communication verbale. Le diagnostic précoce permettra également d’instituer un suivi médical orienté et de prévenir les handicaps surajoutés. Par exemple, les enfants atteints de syndrome de Williams-Beuren bénéficieront d’un suivi cardiologique et rénal (recherche de sténoses supravalvulaires aortiques, d’hypertension artérielle et d’insuffisance rénale), les enfants atteints de syndrome de Prader-Willi seront pris en charge le plus tôt possible sur le plan diététique, endocrinologique et orthopédique (prévention de l’obésité et des scolioses).
L’identification d’un diagnostic étiologique peut aussi être une étape déterminante dans le cheminement psychologique de la famille et apporter des éléments positifs à la prise en charge de l’enfant et l’accompagnement de sa famille par les équipes médicoéducatives. Il nous semble important de souligner l’intérêt de rechercher une adéquation entre la demande des parents et la démarche étiologique des cliniciens, d’informer la famille des hypothèses et examens proposés afin de faciliter l’acceptation des investigations et de leurs résultats. L’annonce d’un diagnostic de RM d’origine génétique ne se comprend en effet qu’en réponse à une interrogation des parents.
Enfin, le diagnostic précoce d’un RM d’origine génétique permet de répondre à la question du conseil génétique. C’est là une étape aussi cruciale que douloureuse. La question, qu’elle soit ouvertement formulée ou non, est la suivante : y a-t-il un risque d’avoir un autre enfant atteint de RM dans la famille ? Il est possible de rassurer parfaitement certains parents car un RM d’origine génétique n’est pas toujours héréditaire et certains de ces RM sont des accidents de la méiose qui sont donc sporadiques.
Pour d’autres RM dont on connaît le risque élevé de récurrence, il est essentiel d’effectuer une enquête familiale visant à dépister les sujets à risque d’avoir un enfant atteint afin de les informer de ce risque.
On considère qu’une cause génétique serait impliquée dans 30 à 50 % des cas de RM. En pratique quotidienne, quand une cause évidente n’est pas identifiée par l’anamnèse ou l’examen clinique, le diagnostic étiologique d’un RM devient d’une grande complexité et requiert souvent la collaboration multidisciplinaire de neuropédiatres, de psychiatres, de généticienscliniciens, de cytogénéticiens et de biologistes moléculaires.
Démarche diagnostique :
Avec les progrès de la génétique médicale dans le domaine de la syndromologie et de la dysmorphologie, des centaines de syndromes avec RM ont été dénombrés. Ceci souligne la nécessité d’une expertise clinique fine pour porter un diagnostic précis. La multiplicité de ces syndromes et la prévalence faible de chacun d’eux expliquent les difficultés rencontrées par le clinicien. Dans certains cas, ce diagnostic pourra être confirmé sur des bases moléculaires ou cytogénétiques ; dans d’autres cas, le substratum génétique n’étant pas identifié, on s’en tiendra à un diagnostic clinique.
L’investigation étiologique d’un RM suit une démarche rigoureuse comportant une évaluation clinique, une enquête familiale, un bilan paraclinique et des investigations génétiques en fonction de l’évaluation clinique.
Différentes situations de consultation :
Consultation du cas index avec ses parents :
C’est le cas le plus fréquent. L’enfant est amené par ses parents en quête d’une explication à un retard des acquisitions.
La consultation en génétique est, soit spontanée, soit conseillée par un confrère pédiatre, neuropédiatre ou psychiatre. La demande de la famille est alors en général complexe, associant, selon les cas, une demande de thérapeutique ou de prise en charge, une demande d’explications, une demande d’évaluation du pronostic et une demande de conseil génétique pour un projet d’autre enfant dans le couple.
Consultation devant un cas de syndrome malformatif dans les premiers mois de vie alors que le retard mental n’est pas encore objectivé :
C’est une situation très différente dans laquelle les parents sont souvent demandeurs d’explications concernant les malformations et ne sont pas dans un questionnement concernant l’apparition d’un éventuel RM dans les années à venir.
L’annonce diagnostique doit donc être particulièrement prudente.
Le diagnostic précoce prend ici tout son intérêt s’il modifie la prise en charge médicochirurgicale précoce, mais peut être traumatisant et mettre en danger la relation parent-enfant.
Consultation du cas index avec son conjoint pour une demande de conseil génétique pour la descendance :
Cette situation est relativement rare. Il s’agit alors le plus souvent d’adultes présentant un RM léger à modéré. La consultation
peut être suggérée par le médecin traitant, l’obstétricien ou la sage-femme en début de grossesse. C’est une situation délicate où il est indispensable d’essayer d’apprécier la demande réelle du couple. Le couple a-t-il été adressé par un tiers (médecin ou famille) et exprime-t-il lui-même une inquiétude pour sa descendance ? L’intérêt de ce type de démarche vise souvent surtout à dépister des pathologies de transmission dominante et, a fortiori, celles pour lesquelles il existe un risque de pathologie plus sévère chez l’enfant. Par exemple, les femmes atteintes de dystrophie myotonique de Steinert qui peuvent présenter un RM léger ne sont en demande de diagnostic prénatal que pour éviter le décès d’un nouveau-né présentant une forme congénitale grave de la maladie et certainement pas une pathologie de sévérité semblable à la leur.
Consultation d’un apparenté du cas index :
Cette situation est de plus en plus fréquente : un sujet sain consulte du fait d’un antécédent familial pour lequel il se pose la question du risque de récurrence dans sa propre descendance.
Le généticien clinicien veille alors à rassembler les éléments du dossier concernant le sujet atteint, après avoir recueilli une autorisation d’accès au dossier. Si le conseil génétique ne peut pas être fait à partir d’un dossier médical, il convient de proposer, dans un deuxième temps, une consultation pour le sujet atteint lui-même.
Examen clinique :
Le recueil de l’anamnèse est un temps majeur de la démarche diagnostique, détaillant les informations concernant la grossesse, l’accouchement, le déroulement des premiers mois de vie, jusqu’à l’âge du patient à la consultation. Cet interrogatoire recherche des troubles du comportement, de l’alimentation, du sommeil et retrace le développement psychomoteur de l’enfant et les éventuelles pathologies associées. La description de l’âge de début des inquiétudes parentales, la chronologie des signes et la notion de progrès ou de régression sont des éléments diagnostiques très importants et parfois difficiles à retrouver de manière précise et objective.
L’examen clinique doit être complet : croissance, périmètre crânien, examen cardiorespiratoire, abdominal, neurologique, ostéoarticulaire, cutané (anomalies de pigmentation, anomalies des ongles, de la pilosité ou des cheveux), organes génitaux externes. L’examen morphologique à la recherche d’une dysmorphie fait partie intégrante de l’examen systématique d’un patient présentant un RM et doit être rigoureux. Cet examen morphologique doit être complet (crâne, face, extrémités, thorax, examen endobuccal) et obéit à des critères précis même s’il doit tenir compte bien entendu des variations individuelles et d’un certain nombre d’anomalies mineures pouvant être retrouvées dans la population générale. La recherche de ressemblances familiales aide à l’interprétation des différents éléments dysmorphiques. L’évaluation clinique d’un enfant ou d’un adulte présentant un RM ne se conçoit pas sans l’expertise complémentaire des cliniciens spécialistes neuropédiatres, ophtalmologistes et ORL.
À l’issue de cet examen, on distingue les RM syndromiques (associés à des malformations, une dysmorphie, des signes neurologiques spécifiques, troubles de la croissance, déficits sensoriels etc.), et les RM non syndromiques.
Enquête familiale :
Le recueil de l’anamnèse familiale est essentiel et doit passer par la réalisation d’un arbre généalogique détaillé dont la réalisation en consultation conduit souvent les parents à mentionner des éléments dont ils n’auraient pas parlé spontanément lors d’un interrogatoire plus succinct. À l’issue de cette enquête familiale, on proposera de rencontrer en consultation les éventuels apparentés atteints de la famille ou bien de recueillir, avec leur consentement écrit, les éléments de leur dossier médical. Cette enquête familiale permet, dans un certain nombre de cas, d’évoquer un mode d’hérédité et constitue donc une étape essentielle dans la démarche diagnostique.
Examens complémentaires :
Les examens complémentaires sont prescrits de façon adaptée à chaque situation clinique.
Examens complémentaires neurologiques et neurosensoriels :
Une imagerie cérébrale et un électroencéphalogramme sont le plus souvent proposés. Un bilan complémentaire neurosensoriel est indispensable (acuité visuelle, examen à la lampe à fente et fond d’oeil, oculomotricité, audiogramme, potentiels évoqués).
Bilan malformatif :
Des signes malformatifs sont recherchés de façon systématique à l’examen clinique (dysmorphie craniofaciale, craniosynostose, anomalies des extrémités, fossette sacrococcygienne, asymétrie corporelle, cyphoscoliose) et, au moindre point d’appel, des examens radiologiques sont prescrits afin de préciser les anomalies (radiographie de squelette, échographie rénale, cardiaque, médullaire etc.).
Bilan génétique :
Les avancées considérables de la recherche permettant de localiser puis d’identifier de nombreux gènes impliqués dans ces RM ont conduit au développement de nouveaux outils de diagnostic et de conseil génétique. Le généticien dispose actuellement de trois catégories d’outils qui diffèrent par leur niveau de résolution. Aussi ces méthodes d’investigation sont-elles complémentaires.
Caryotype :
Le caryotype permet l’observation et la classification des chromosomes présents au cours de la métaphase ou de la prométaphase de la mitose. Il permet de mettre en évidence les anomalies de nombre ou de structure des chromosomes.
Alors qu’un caryotype standard permet de visualiser 300 à 500 bandes par lot haploïde de chromosomes, le caryotype en haute résolution, réalisé sur des cellules en prométaphase, permet, en observant 700 à 850 bandes par lot haploïde de chromosomes, d’améliorer la résolution du caryotype. Des remaniements plus fins de la structure chromosomique, de 3 mégabases (Mb) au minimum, peuvent être observés mais l’interprétation est délicate et plus efficace si elle est focalisée sur un chromosome ou une région chromosomique donnée, orientée par le tableau clinique.
Cytogénétique moléculaire :
D’apparition relativement récente, la cytogénétique moléculaire est une discipline frontière entre la cytogénétique et la génétique moléculaire qui a révolutionné l’approche traditionnelle de la cytogénétique. Actuellement, ses outils principaux sont la fluorescence in situ hybridization (FISH) sur préparation chromosomique et la comparative genomic hybridization (CGH)-array sur micropuce. Leur pouvoir de résolution, de quelques milliers de paires de bases, permet une analyse fine de la structure des chromosomes. Les applications en sont multiples, tant en recherche qu’en diagnostic.
Le principe de la FISH repose sur l’hybridation moléculaire : une sonde spécifique de la région à explorer et marquée par un fluorochrome peut s’hybrider, grâce à la complémentarité des bases nucléotidiques, spécifiquement avec sa séquence-cible sur une préparation de noyaux en interphase ou en métaphase. La combinaison de plusieurs fluorochromes rend possible la détection de remaniements de structure impliquant parfois plusieurs chromosomes. L’utilisation pratique de la FISH est relativement facile et rapide (2 à 3 jours).
De nombreuses sondes sont actuellement disponibles et commercialisées. Il en existe quatre types : les sondes de peinture chromosomique qui s’hybrident sur toute la longueur d’un chromosome donné, les sondes télomériques, les sondes centromériques et les sondes locus-spécifiques.
L’indication principale de la FISH est l’identification et la caractérisation d’anomalies fines ou complexes du caryotype, détectées par les techniques de cytogénétique conventionnelles.
La FISH permet également de caractériser des microremaniements non détectables sur un caryotype standard mais évoqués devant un tableau clinique particulier. C’est le cas des syndromes microdélétionnels.
La meilleure connaissance de la structure du génome permet de cibler certaines régions comme candidates pour des remaniements chromosomiques qui seront explorées en priorité. Ainsi, compte tenu des appariements des télomères à la métaphase, ces régions sont particulièrement sujettes à des réarrangements, retrouvés chez 6 % environ des patients atteints de RM syndromique, et l’exploration des régions subtélomériques fait partie des investigations proposées.
La CGH-array est une technique en pleine expansion. Son principe est le suivant : des clones qui correspondent à des séquences d’acide désoxyribonucléique (ADN) régulièrement réparties sur le génome sont immobilisés sur une micropuce en verre. L’ADN d’un patient et d’un sujet contrôle, chacun marqué par un fluorochrome différent, sont cohybridés sur cette puce à ADN. Les signaux de fluorescence sont lus et intégrés.
Chez un patient donné, une délétion, c’est-à-dire la perte sur un chromosome d’un segment de matériel génétique, sera détectée par une sur-représentation du fluorochrome de l’ADN du sujet contrôle tandis qu’une duplication, qui correspond à la situation où un segment de chromosome est présent en plus d’un exemplaire dans le génome haploïde, sera détectée par la surreprésentation du fluorochrome de l’ADN du patient. Cette méthode sensible et précise permet d’explorer la totalité du génome avec une meilleure résolution que le caryotype en haute résolution puisque certaines puces contiennent plus de 3 500 clones et ont donc une résolution de l’ordre de 1 Mb, soit 1 million de paires de bases. Il s’agit cependant d’une méthode coûteuse encore peu utilisée en routine.
Génétique moléculaire :
Enfin, étape ultime de résolution pour l’exploration du génome, les techniques de la biologie moléculaire et, en particulier, le séquençage permettent l’identification de mutations dans un gène donné.
La complexité du diagnostic moléculaire est très variable en fonction de la pathologie et du type de mutation. Certains syndromes sont caractérisés par l’existence d’une mutation unique dans un gène donné, mutation identique chez tous les patients atteints de ce syndrome. Ceci explique que le diagnostic puisse être confirmé facilement et rapidement. C’est le cas du syndrome de l’X fragile. La situation est toute autre pour d’autres pathologies dans lesquelles les mutations sont nombreuses ou même privées, c’est-à-dire spécifiques de chaque patient et réparties tout le long de la région codante. Le diagnostic nécessite alors d’entreprendre le criblage du gène à la recherche de la mutation particulière de chaque patient, ce qui nécessite la mise en oeuvre de techniques lourdes et coûteuses et demande plusieurs mois de travail. Le travail est d’autant plus complexe que le gène est long et fractionné en de multiples exons. L’identification de la mutation chez le cas index atteint de RM permet ensuite de rechercher très facilement et rapidement cette mutation chez les membres de sa famille dans le cadre du conseil génétique.
Bilan métabolique :
Le bilan métabolique fait partie intégrante du bilan étiologique d’un RM. Le diagnostic biochimique des maladies métaboliques repose sur la mise en évidence de métabolites en excès ou en défaut dans les liquides biologiques sur des dosages réalisés dans des conditions strictes de prélèvement et, pour certains, en laboratoire spécialisé. Les maladies métaboliques pouvant donner des RM sont très nombreuses et le dépistage systématique de l’ensemble des maladies métaboliques est techniquement difficile. La démarche étiologique consiste donc à s’aider de signes cliniques d’orientation qu’il faut savoir rechercher.
À titre d’exemple, une acidurie organique sera évoquée devant des phases de troubles de la conscience inexpliqués, des troubles neurologiques ou comportementaux aigus ou à rechute, surtout s’ils s’accompagnent de signes digestifs. Les anomalies du cycle de l’urée seront évoquées devant un dégoût pour les protéines, des phases de vomissements ou de troubles de la conscience, une insuffisance hépatique aiguë. Une stagnation pondérale, des aggravations au moment des infections intercurrentes, des signes musculaires ou une autre atteinte d’organe associée (surdité, ophtalmoplégie, rétinite pigmentaire, hépatopathie, néphropathie) feront évoquer une cytopathie mitochondriale.
Une maladie lysosomale, de façon générale, sera évoquée devant une progression inéluctable des symptômes sans lien évident avec des événements intercurrents. Une mucopolysaccharidose sera évoquée devant une macrocrânie, une dysmorphie avec hirsutisme et faciès grossier, cheveux épais, des rétractions, une hépatosplénomégalie, une stagnation puis une régression des acquisitions.
Parfois cependant, la présentation clinique des maladies métaboliques peut être relativement aspécifique et de plus en plus de cas de maladies métaboliques ont été décrits dans les dernières années devant des présentations cliniques de RM ou troubles du comportement non spécifiques et sans signe d’appel clinique évident. Pourtant, malgré la grande diversité des présentations cliniques, il est absolument crucial de faire le diagnostic de maladies métaboliques, non seulement pour le conseil génétique et le diagnostic prénatal, mais aussi pour la prise en charge thérapeutique. En effet, certaines de ces maladies métaboliques sont traitables avec efficacité si le diagnostic en est précoce. Un RM sans cause retrouvée doit donc bénéficier d’un bilan métabolique minimal.
Quelques exemples de syndromes génétiques avec retard mental :
Syndromes monogéniques :
Syndrome de l’X fragile :
Avec une incidence estimée à 1/4 500 chez les garçons et 1/7 000 chez les filles, le syndrome de l’X fragile est la cause la plus fréquente de RM héréditaire. Cliniquement, chez le garçon, la définition du syndrome repose sur une triade de signes cliniques qui ne sont ni spécifiques, ni constants :
• un RM associé à des troubles du langage et des troubles du comportement (traits autistiques, instabilité psychomotrice) ;
• une dysmorphie faciale associant un visage allongé, une macrocrânie relative et de grandes oreilles mal ourlées, avec un certain degré de prognatisme ;
• une macro-orchidie postpubertaire, retrouvée dans 80 % des cas.
Chez les filles, le diagnostic est plus délicat en raison de l’inconstance des anomalies du phénotype. Le RM observé chez 40 à 60 % d’entre elles est dominé par un retard du langage.
L’existence de cassures sur l’extrémité du bras long du chromosome X (Xq27.3) chez les sujets atteints a permis la localisation du gène en cause dans ce syndrome et a donné son nom à ce syndrome. En 1991, le clonage du gène fragile X mental retardation (FMR1) a révélé un mécanisme tout à fait inattendu de mutation. Il s’agit de l’expansion instable d’une répétition du trinucléotide CGG, localisée dans le premier exon du gène FMR1. La particularité de cette répétition tient à sa propension à s’allonger au fil des générations dans les familles de syndrome de l’X fragile. Les patients atteints du syndrome de l’X fragile ont plus de 200 répétitions (CGG). Les sujets capables de transmettre la maladie mais sans RM présentent un nombre augmenté de répétitions (prémutation) par rapport à la population générale (54 à 200 [CGG] contre 5 à 50 [CGG] dans la population générale). Mais le nombre de répétitions a tendance à augmenter à la génération suivante et, au-delà de 200 (CGG), apparaît le RM.
La mise en évidence d’une expansion des CGG par génétique moléculaire permet de confirmer le diagnostic de syndrome de l’X fragile. Aucune néomutation n’ayant jamais été décrite dans le syndrome de l’X fragile, tout diagnostic de syndrome de l’X fragile chez un enfant implique que sa mère est porteuse d’une prémutation ou d’une mutation complète et a donc un risque élevé de récurrence. Ce diagnostic doit faire pratiquer une enquête génétique élargie dans la famille maternelle afin d’informer les femmes qui le souhaitent des risques de RM dans leur descendance et des possibilités de diagnostic prénatal.
Syndrome de Rett :
Le syndrome de Rett est une affection neurodégénérative sévère qui n’affecte que les filles. Son incidence est évaluée à 1/15 000 naissances de filles. Elle est caractérisée par une évolution en quatre stades : les premiers signes de la maladie apparaissent entre 6 et 18 mois après une période néonatale normale, et consistent en une stagnation du développement moteur, une régression des interactions sociales et une réduction du périmètre céphalique. Puis, entre 1 et 4 ans, apparaît la phase de régression rapide de quelques semaines à quelques mois, avec une détérioration du comportement, des manifestations autistiques, la perte du langage, la perte de l’usage des mains, des stéréotypies manuelles, des crises convulsives.
Puis survient la phase de stabilisation apparente entre 2 et 10 ans : si les traits autistiques s’amendent, les crises convulsives sont plus nombreuses et le RM est sévère. Enfin apparaît la dernière phase de détérioration motrice tardive avec perte complète de la motricité, syndromes extrapyramidal et pyramidal.
Le gène en cause, le gène MECP2, localisé en Xq28, est un petit gène constitué de quatre exons. À ce jour, plus de 100 mutations distinctes ont été rapportées. Ces mutations surviennent en très grande majorité de novo, ce qui explique pourquoi ce syndrome est le plus souvent sporadique. La fréquence des mutations de novo témoigne de l’hypermutabilité de ce gène. En pratique, chez chaque enfant chez qui le diagnostic de syndrome de Rett est suspecté, il convient d’entreprendre le criblage du gène MECP2 afin d’identifier la mutation causale qui permet de confirmer le diagnostic de syndrome de Rett et d’asseoir le conseil génétique.
Dystrophie myotonique de Steinert :
La dystrophie myotonique de Steinert est une pathologie de transmission autosomique dominante à expressivité variable dont la fréquence est estimée en Europe à 1/25 000 naissances. Cette pathologie est caractérisée par le phénomène d’anticipation, c’est-à-dire que la gravité de la pathologie et la précocité d’apparition des signes cliniques s’accroissent de génération en génération. La forme classique, qui débute chez le grand enfant ou l’adulte jeune, associe une atteinte musculaire avec myotonie et amimie faciale, une atteinte cardiaque avec troubles du rythme et de la conduction, une atteinte cognitive avec lenteur d’idéation ou RM léger, une insuffisance respiratoire, des troubles endocriniens et une cataracte. Si la pathologie est de révélation juvénile précoce, le RM est constant. À côté de ces formes classiques de la maladie existent d’autres présentations cliniques de sévérité très différente, définissant un spectre clinique très étendu, des formes congénitales graves (hydramnios, hypomobilité foetale, hypotonie, troubles de la succiondéglutition, détresse respiratoire néonatale mettant en jeu le pronostic vital immédiat) aux formes paucisymptomatiques de l’adulte (calvitie précoce, cataracte, troubles du rythme cardiaque).
Le gène impliqué dans la grande majorité des cas de dystrophie myotonique de Steinert est localisé en 19q13.2 et code une protéine kinase DMPK dont la fonction exacte n’est pas connue. Les mutations responsables de cette pathologie sont des répétitions anormales de triplets CTG dans la partie 3′ non codante du gène DMPK. Dans la population normale, cette région compte 5 à 37 répétitions (CTG). L’expansion est considérée comme pathologique à partir de 50 répétitions et peut aller jusqu’à 3 000 répétitions. Le diagnostic moléculaire de certitude de la maladie de Steinert repose sur la mise en évidence de l’expansion de la répétition (CTG) par polymerase chain reaction (PCR) et southern blot. Ce mécanisme moléculaire permet de comprendre le phénomène d’anticipation puisque ces expansions anormales sont instables et tendent à s’amplifier à la méiose. On peut considérer que plus la taille de l’expansion est grande, plus la symptomatologie est précoce et sévère, même si la corrélation phénotype-génotype n’est pas absolument parfaite. Le conseil génétique est délicat du fait de la grande variabilité clinique intrafamiliale, de l’absence de précision de la corrélation phénotype-génotype. À cette complexité résultant du mécanisme moléculaire s’ajoutent parfois des difficultés dues à la lenteur d’idéation ou de RM des patients, souvent intriquées avec des problèmes sociaux. Pourtant, le conseil génétique est d’importance majeure pour ces familles, permettant de dépister les sujets atteints pour leur proposer une surveillance multidisciplinaire, essentiellement cardiaque compte tenu du risque important de mort subite, mais aussi ophtalmologique, respiratoire, endocrinologique et neurologique. Il permet en outre de proposer un éventuel diagnostic prénatal.
Syndromes microdélétionnels :
Syndrome de Smith-Magenis :
Le syndrome de Smith-Magenis est un syndrome rare dont l’incidence est estimée à 1/25 000 naissances et qui est caractérisé par un RM, des troubles du sommeil et du comportement et un syndrome dysmorphique. La dysmorphie associe une brachycéphalie, des traits grossiers, un prognatisme et des mains courtes. Le RM avec retard de langage est constant, associé à une hyperactivité avec déficit de l’attention et auto- et hétéroagressivité. Le diagnostic de ce syndrome est difficile les premiers mois ou années avant l’apparition des troubles du sommeil car le retard des acquisitions, les troubles du comportement et la dysmorphie peuvent être sans spécificité. En revanche, le signe le plus caractéristique de ce syndrome est l’existence de troubles tout à fait spécifiques du sommeil apparaissant en règle générale au cours de la deuxième année de vie. Typiquement, l’enfant tombe de sommeil tôt dans la soirée et se réveille dans la deuxième partie de la nuit sans pouvoir se rendormir. Les troubles du comportement, l’agitation, l’agressivité, les troubles de la sociabilisation sont majeurs et extrêmement difficiles à gérer pour les familles éprouvées de surcroît par le manque de sommeil. Les troubles du sommeil sont en partie expliqués par l’inversion du rythme circadien de sécrétion de la mélatonine. Les autres signes associent : voix rauque, cardiopathie congénitale, anomalies rénales, oto-rhino-laryngologiques (ORL) et ophtalmologiques, scoliose, neuropathie périphérique.
La majorité des patients présentant une microdélétion de cette région 17p11.2, le diagnostic clinique est confirmé par FISH au moyen d’une sonde reconnaissant la région 17p11.2.
De rares patients présentent des mutations ponctuelles du gène RAI1.
Une prise en charge précoce comportementale, éducative et orthophonique est nécessaire. Un traitement par bêtabloquants et mélatonine permet de corriger l’inversion du rythme circadien et améliorer ainsi, dans certains cas, les troubles du sommeil et du comportement.
Syndrome de Williams-Beuren :
Le syndrome de Williams-Beuren constitue une autre anomalie rare du développement dont l’incidence est de 1/25 000 naissances et qui associe un RM, une dysmorphie faciale reconnaissable (oedème périorbitaire, joues basses et pleines, lèvres épaisses, iris stellaire), une cardiopathie dans 70 % des cas (sténose supravalvulaire aortique le plus souvent) et un comportement caractéristique. Le retard psychomoteur est global et initialement peu spécifique, avec retard de langage associé. En grandissant, ces enfants deviennent très volubiles et présentent une grande sociabilité, allant facilement vers les personnes inconnues. Elles ont une grande sensibilité au bruit, redoutant les agressions sonores et appréciant la musique. Le RM de ces enfants est modéré à sévère (QI moyen à 50) avec un profil cognitif hétérogène. On observe en
effet une grande discordance entre une acquisition verbale correcte bien que retardée et un déficit des fonctions de perception, en particulier des repères dans l’espace, à l’origine de difficultés scolaires dès les classes de maternelle. Un suivi cardiologique doit être instauré ; il conduit parfois à un geste chirurgical. Des complications rénales peuvent apparaître au cours de l’évolution (hypertension artérielle, sténoses des artères rénales, insuffisance rénale).
Le syndrome de Williams-Beuren résulte d’une microdélétion en 7q11.23. La mise en évidence par FISH de cette microdélétion permet de confirmer le diagnostic suspecté cliniquement.
Le conseil génétique sera rassurant dans la très grande majorité des cas, la microdélétion survenant de novo.
Le syndrome de Williams-Beuren constitue un syndrome de gènes contigus, chaque point cardinal du syndrome résultant de la délétion de gènes distincts en 7q11.23. Ainsi, l’identification de mutations ponctuelles du gène codant l’élastine, le gène ELN, dans des familles présentant uniquement la dysmorphie et des anomalies vasculaires (sténose valvulaire supra-aortique) et sans RM ni trouble du comportement, permet d’affirmer que la délétion du gène ELN n’est responsable que de la dysmorphie et des anomalies vasculaires dans le syndrome de Williams-Beuren. Différents gènes candidats pour le RM, les troubles visuospatiaux et les troubles comportementaux sont actuellement en cours d’investigation.
Délétion 22q11 :
Le diagnostic de syndrome de DiGeorge est évoqué en période néonatale chez un enfant présentant un ensemble malformatif associant une cardiopathie congénitale de type conotroncal, une agénésie ou hypoplasie du thymus, avec parfois un déficit immunitaire, une hypoparathyroïdie avec hypocalcémie, et une dysmorphie faciale discrète mais caractéristique.
Le syndrome vélo-cardio-facial associe, dans sa forme complète, une cardiopathie congénitale de type conotroncal, une fente palatine ou une insuffisance vélaire pouvant se compliquer de surdité, une dysmorphie faciale et des troubles de l’apprentissage. Ces deux syndromes, décrits séparément, représentent en définitive deux formes cliniques d’une même entité résultant, dans la majorité des cas, d’une microdélétion du bras long du chromosome 22 dans la région 22q11.2. En réalité, les phénotypes associés aux délétions 22q11 sont variables, y compris dans une même famille associant, selon les cas, anomalie vélaire ou palatine, cardiopathie conotroncale, difficultés d’apprentissage ou authentique RM et hypoparathyroïdie. L’aspect facial caractéristique est constant et associe des fentes palpébrales étroites, un nez tubulaire avec élargissement des os propres du nez, une petite bouche, un rétrognatisme, des petites oreilles rondes avec lobe attaché et absence de branche montante de l’hélix. Les doigts et les orteils sont longs.
La plupart de ces enfants présentent des troubles de l’apprentissage qui sont majorés par le retard de langage. Il existe peu de données objectives sur le pronostic mental à long terme. Une étude portant sur une série de 37 patients a retrouvé un RM significatif (QI < 70) chez 40 à 50 % des enfants. Ce retard est en général léger ou modéré. Malgré un retard de langage initial, le QI verbal est supérieur au QI de performances. L’importance des troubles du développement psychomoteur n’est pas corrélée à la sévérité des malformations. Ces enfants présentent souvent un profil comportemental particulier avec une timidité et des difficultés sociales contrastant avec une hyperactivité. Plus tard peuvent apparaître des troubles psychotiques.
Avec une incidence de 1/5 000 naissances, il s’agit du syndrome microdélétionnel le plus fréquent. La microdélétion survient le plus souvent de novo, par accident méiotique, sans risque de récurrence. Mais, dans 10 à 20 % des cas, elle est héritée d’un des deux parents et se transmet alors sur le mode autosomique dominant avec un risque de récurrence de 50 % à chaque grossesse. Beaucoup plus rarement, on peut retrouver l’association malformative du syndrome de DiGeorge chez des enfants présentant d’autres anomalies chromosomiques (délétion du bras court du chromosome 10).
Quelques exemples de maladies métaboliques associant retard mental et troubles psychiatriques pouvant être au premier plan :
Maladie de Sanfilippo (mucopolysaccharidose de type III) :
Elle appartient au groupe très hétérogène des maladies de surcharge lysosomale. La symptomatologie associe un retard des acquisitions observé entre 18 mois et 3 ans suivi par une régression des acquisitions, des troubles du comportement et une dysmorphie. Les éléments orientant vers une maladie de surcharge lysosomale sont l’hépatosplénomégalie, les rétractions tendineuses, les déformations osseuses et les signes dysmorphiques faciaux (visage grossier, hyperpilosité, cheveux épais etc.).
La croissance est initialement plutôt accélérée sur les trois paramètres, poids, taille et périmètre crânien, puis se ralentit progressivement. Ces éléments cliniques classiquement associés aux mucopolysaccharidoses sont inconstants dans la maladie de Sanfilippo ou n’apparaissent que de façon retardée par rapport à la déficience mentale et aux troubles du comportement. Le diagnostic précoce de maladie de Sanfilippo est donc difficile.
L’évolution à moyen et à long terme est extrêmement sévère aboutissant à une démence profonde, une surdité mixte, une tétraparésie spastique et une cyphoscoliose.
Le diagnostic est posé par dosage des mucopolysaccharides urinaires (augmentation de l’héparane sulfate) puis confirmé par dosage enzymatique sur lymphocytes. Il existe quatre types de maladie de Sanfilippo (A à D) définis par quatre déficits enzymatiques différents : sulfamidase (type A), a-Nacétylglucosaminidase (type B), AcCoA : a−glucosaminide-Nacétyltransférase (type C) et N-acétylglucosamine 6-sulfatase (type D). La transmission est autosomique récessive. Il n’y a pas, à l’heure actuelle, de traitement spécifique.
Homocystinurie classique :
L’homocystinurie classique est due à un déficit enzymatique en cystathionine b synthase intervenant dans le métabolisme de la méthionine. Sa fréquence est estimée à 1/100 000 naissances et la transmission est autosomique récessive. Les principales manifestations cliniques sont neurologiques (RM fréquent mais inconstant, troubles psychotiques, épilepsies, tableaux dystoniques extrapyramidaux), vasculaires (thromboses veineuses pouvant toucher tous les organes), ophtalmologiques (ectopie du cristallin, myopie), osseuses (ostéoporose, déformations osseuses, fractures), et morphologiques (aspect marfanoïde, peau fragile, hyperlaxité). Chacun de ces signes est inconstant et les présentations cliniques de cette pathologie sont donc très hétérogènes. Il s’agit d’une pathologie progressive, les premiers signes cliniques apparaissant au plus tôt après les premiers mois de vie, mais la maladie peut se révéler chez le petit enfant, l’adolescent ou même l’adulte. Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’une élévation importante de la méthionine sur la chromatographie des acides aminés plasmatiques associée à la présence anormale d’homocystéine. Le risque vasculaire est important et considérablement majoré par les situations comme la contraception orale et les interventions chirurgicales. Le traitement de l’homocystinurie classique repose sur un régime pauvre en méthionine et, chez certains patients, sur une supplémentation en vitamine B6. Ce traitement doit s’associer à des mesures de prévention des situations à risque thrombotique. Le traitement a prouvé son efficacité sur la prévention des accidents vasculaires, l’amélioration des troubles du comportement, et la prévention du RM s’il est instauré précocement. L’homocystinurie est donc un des exemples de maladie métabolique qui illustre l’intérêt majeur du diagnostic étiologique en termes de prise en charge thérapeutique.
Acidurie 4-hydroxybutyrique :
L’acidurie 4-hydroxybutyrique est une maladie rare, probablement sous-diagnostiquée, due à un déficit en succinyl-semialdéhyde déshydrogénase, enzyme intervenant dans le catabolisme de l’acide gamma-amino-butyrique (GABA). Le déficit a pour conséquence une accumulation d’acide gammahydroxy- butyrique, toxique pour le système nerveux central et parfois utilisé comme stupéfiant. Le diagnostic biologique est difficile car l’augmentation de l’acide 4-hydroxybutyrique dans les liquides biologiques peut être difficile à mettre en évidence (en effet le pic d’acide 4-hydroxybutyrique peut être masqué par le pic de l’urée) et plusieurs examens par un biochimiste averti et des techniques fines de chromatographie des acides organiques urinaires sont parfois nécessaires. La symptomatologie comporte un RM et des troubles du comportement de sévérité variable. Des manifestations épileptiques et des signes neurologiques (incoordination, ataxie) peuvent être associés. Le retard psychomoteur et le retard de langage sont les premiers symptômes.
L’évaluation précise réalisée chez certains patients a montré que le trouble du langage était expliqué par une perception auditive très déficitaire (agnosie verbale). Des troubles à type de phobies, hallucinations visuelles et auditives et troubles du sommeil éventuellement par accès ont été décrits chez les patients adultes. Les présentations tardives avec retard cognitif modéré peuvent donc être essentiellement psychiatriques.
Il n’y a pas de traitement spécifique à ce jour, les neuroleptiques sont efficaces sur les troubles psychotiques. Le diagnostic prénatal est réalisable par méthode biochimique ou moléculaire si les mutations du gène ALDHA codant pour la succinyl semi-aldéhyde transférase sont identifiées.
Conclusion :
On estime que 30 à 50 % des RM seraient dus à des causes génétiques. La quête d’une étiologie au RM d’un enfant est un objectif fondamental. Il est essentiel de porter un diagnostic étiologique précis, si possible confirmé sur des bases moléculaires, cytogénétiques ou métaboliques, tant pour la prise en charge de l’enfant que pour l’évaluation du risque de récurrence.
Cette démarche implique la collaboration du neuropédiatre, du généticien et du psychiatre/psychologue. L’évaluation clinique de ces enfants par un généticien clinicien spécialisé en dysmorphologie-syndromologie est une étape importante de l’enquête étiologique. D’importants progrès technologiques ont permis de développer de nouveaux outils qui révolutionnent l’approche diagnostique. Ces outils peuvent permettre de confirmer une hypothèse clinique mais aussi, fait nouveau, de cribler de façon large le génome à la recherche de petits réarrangements passés inaperçus sur le caryotype, impliquant par exemple les télomères ou les régions répétés favorisant les microdélétions ou les microduplications. En retour, la caractérisation d’anomalies moléculaires permet de décrire plus précisément des entités cliniques et d’établir des corrélations génotype-phénotype.
Au cours de cette démarche étiologique, le psychiatre/psychologue intervient tant pour l’évaluation des troubles psychologiques de l’enfant et l’évaluation de sa déficience que pour l’accompagnement de l’enfant et des parents dans cette période lourde et déstabilisante. Le fait de poser un diagnostic de RM syndromique précis chez un enfant, outre le fait qu’il répond à une interrogation fondamentale de ses parents, permet d’adapter la prise en charge de l’enfant et d’aborder l’épineux problème du risque de récurrence dans la famille lors de l’étape du conseil génétique. Le généticien attend beaucoup du partenariat avec les psychiatres et psychologues. Les consultations conjointes généticien-psychiatre/psychologue se répandent. Les textes ministériels incitent au recrutement de psychologues au sein de l’équipe de génétique. Parallèlement à cette aide quotidienne au diagnostic, une réflexion de fond commune entre généticiens et psychiatres/psychologues est fondamentale.
Les thèmes abordés sont, par exemple, la portée psychanalytique du bilan étiologique, l’annonce du diagnostic d’une maladie génétique, la guidance parentale et l’aide au discernement dans certaines situations difficiles sur le plan éthique.
Pour finir, la classification nosologique et la compréhension des bases physiopathologiques des RM constituent de grands défis médicaux et scientifiques pour les prochaines années. Pour les travaux de recherche d’ordre nosologique, il est essentiel d’établir, dans le cadre de collaborations nationales, de larges cohortes de patients atteints de RM idiopathiques et d’effectuer un recueil aussi homogène que possible des données cliniques, biologiques et neuropsychiatriques. La standardisation des outils d’évaluation neuropsychologique est, dans ce cadre, fondamentale.
D’importants travaux de recherche fondamentale portant sur la compréhension des bases physiopathologiques des RM sont entrepris et ont pour objectif de cibler une voie métabolique ou une voie de développement embryonnaire. Ceci permettrait alors d’entreprendre un criblage haut débit de molécules chimiques afin de sélectionner celles qui seraient actives sur cette voie biologique. Dans cet ordre d’idée, la caractérisation de l’altération de la potentiation à long terme dans le syndrome de l’X fragile offre des pistes de travail pour le développement de molécules à visée thérapeutique modulant cette voie.
Ainsi, de nouvelles approches thérapeutiques pourraient résulter de ces travaux fondamentaux.
