Les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) sont des maladies malignes aiguës liées à la prolifération et à l’arrêt de la différenciation des précurseurs médullaires des lignées granuleuses, monocytaires, érythroïdes, ou plaquettaires. De ce fait, on constate que le terme de leucémie aiguë non lymphoblastique, utilisé par les Anglo-Saxons, serait plus approprié pour dénommer cette maladie que le terme de leucémie aiguë myéloblastique habituellement utilisé en France. Les leucémies aiguës myéloblastiques peuvent survenir à tout âge mais sont plus fréquentes au fur et à mesure que l’âge avance. Si les causes sont encore mal connues, certains facteurs liés ou non à l’hôte ont été identifiés. Ainsi, l’existence d’une maladie constitutionnelle (mongolisme, maladie de Fanconi), ou d’une maladie néoplasique traitée ou non traitée (carcinomes mammaire ou ovarien, hémopathie lymphoïde) sont des facteurs favorisants. Parmi les facteurs non liés à l’hôte sont reconnus l’exposition au benzène ou aux radiations ionisantes qui peuvent permettre de classer la leucémie aiguë myéloblastique comme maladie professionnelle, un traitement antérieur par chimiothérapie et (ou) radiothérapie pour une maladie maligne. La responsabilité de certains médicaments, comme les alkylants et les nitroso-urées et récemment les inhibiteurs de la topo-isomérase 2, est de mieux en mieux décrite. Enfin, une leucémie aiguë myéloblastique représente l’évolution terminale de certaines hémopathies comme la leucémie myéloïde chronique surtout et les myélodysplasies. En pratique, la connaissance d’un facteur ayant pu induire la leucémie permet de distinguer les leucémies dites « de novo », des leucémies dites « secondaires ». Cette distinction est importante car elle correspond le plus souvent à des caractéristiques morphologiques et cytogénétiques particulières de la leucémie, et à une sensibilité différente à la thérapeutique conduisant à un pronostic en règle très mauvais pour les leucémies aiguës dites secondaires.
Diagnostic clinique :
Typiquement, l’installation des signes cliniques au cours d’une leucémie aiguë est rapide, en quelques semaines. L’installation des symptômes sur plusieurs mois est plus fréquemment observée lors de l’évolution vers une leucémie aiguë d’une myélodysplasie. Les signes cliniques sont dominés par l’asthénie, les signes d’insuffisance médullaire et les signes tumoraux.
A- Signes d’insuffisance médullaire :
Les signes en rapport avec l’anémie sont : pâleur, dyspnée, angor ; avec la thrombopénie : purpura, ecchymoses, gingivorragies et épistaxis. Le purpura débute souvent aux membres inférieurs. Lorsqu’il est extensif, c’est-à-dire lorsqu’il apparaît des lésions de façon rapide dans de nombreux territoires, il revêt un caractère de gravité. Les signes cliniques en rapport avec la neutropénie sont essentiellement, au début de la maladie, les infections ORL et pulmonaires accompagnées de fièvre.
B- Signes tumoraux :
Les signes tumoraux sont moins souvent présents au cours des leucémies aiguës myéloblastiques qu’au cours des leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant. Il peut exister néanmoins des adénopathies, une splénomégalie ou une hépatomégalie. Certaines formes comme les leucémies aiguës monoblastiques sont plus volontiers tumorales. En particulier, les localisations gingivales (gingivite hypertrophique) et cutanées (infiltration dermique nodulaire violacée) sont très évocatrices d’une leucémie aiguë monoblastique. Les localisations neurologiques et (ou) méningées sont très rares lors du diagnostic initial d’une leucémie aiguë myéloblastique. Les signes cliniques font pratiquer, en règle assez rapidement, une numération formule sanguine et le laboratoire de ville va être alerté par la constatation d’une ou de plusieurs cytopénies et (ou) la présence de cellules blastiques. Le chiffre des globules blancs et le pourcentage de cellules blastiques circulantes sont extrêmement variables. Une leucémie aiguë myéloblastique peut comporter une leucopénie, un chiffre de leucocytes normal ou bien une hyperleucocytose parfois majeure.
C- Confirmation diagnostique :
Le diagnostic d’une leucémie aiguë myéloblastique doit toujours être porté sur l’étude conjointe d’un frottis de sang et d’un frottis d’aspiration médullaire réalisé le plus souvent après ponction sternale. Si le diagnostic repose sur l’analyse morphologique, plusieurs techniques permettent de le compléter en apportant des précisions sur la lignée atteinte (cytochimie, étude des marqueurs), sur les caractéristiques moléculaires des blastes (étude cytogénétique, étude moléculaire) et sur la sensibilité à la chimiothérapie (étude immunologique ou moléculaire des facteurs de résistance aux médicaments). Ainsi, il faut essayer de prévoir autant que possible ces études avant de réaliser le myélogramme pour aspiration médullaire de façon à ne pas multiplier les ponctions.
Diagnostic biologique :
• L’analyse morphologique se fait après coloration par le May-Grünwald-Giemsa des frottis de sang et de moelle. Les critères du diagnostic morphologique ont été établis par un groupe de cytologistes franco-américano- britanniques (classification FAB). Par définition, le diagnostic de leucémie aiguë est porté devant une infiltration médullaire de plus de 30 % de cellules blastiques. La classification tient compte de l’appartenance à telle ou telle lignée des cellules blastiques et de leur état de maturation.
• Les analyses cytochimiques sont essentiellement la réaction des myéloperoxydases qui met en évidence une enzyme contenue dans les grains azurophiles des blastes de la lignée granuleuse. Cette réaction peut être utile pour classer comme leucémie aiguë myéloblastique une leucémie dont les blastes sont indifférenciés afin de les distinguer des lymphoblastes. Une réaction des estérases, positive et non inhibée par le fluorure de sodium, est en faveur d’une prolifération d’origine monocytaire.
• Les analyses des marqueurs mettent en évidence des antigènes spécifiques de lignée ou de différenciation cellulaire au niveau de la membrane ou du cytoplasme des cellules blastiques. Cette étude se fait soit par une technique de cytométrie de flux ou après immunomarquage sur lame. Les marqueurs habituellement retrouvés sur les blastes myéloïdes sont le CD13 et le CD33. Une positivité retrouvée avec des anticorps anti-CD34 témoigne de la présence de blastes très primitifs.
Diagnostic cytogénétique :
• Des anomalies chromosomiques sont retrouvées dans plus de 50 % des cas de leucémie aiguë myéloblastique de novo et dans la majorité des leucémies aiguës dites secondaires. La détection d’anomalies chromosomiques peut se faire le plus souvent par mise en évidence directe des chromosomes lors de la mitose, après mise en culture des cellules puis blocage de la division cellulaire. Une technique plus récente, la FISH (hybridation in situ fluorescente) permet, en l’absence de mitose, sur noyau interphasique, de déceler les anomalies chromosomiques. Les anomalies observées peuvent être des anomalies de nombre : monosomie, trisomie, hypoploïdie ou hyperploïdie, des anomalies de structure surtout avec perte d’un chromosome entier ou d’un des bras (délétion) ou des échanges entre chromosomes (translocation). Dans certains cas de leucémie, une seule anomalie sera notée. Dans d’autres cas, les anomalies seront nombreuses (caryotype complexe).
• Les études moléculaires permettent de mettre en évidence, à l’échelon moléculaire, le résultat par exemple d’une translocation chromosomique. Une translocation peut entraîner en effet un transcrit de fusion détecté par l’analyse de l’ARN ou de l’ADN. L’étude moléculaire peut parfois mettre en évidence l’altération d’un gène ou un transcrit de fusion alors que la sensibilité de l’examen cytogénétique n’avait pas permis de détecter d’anomalie chromosomique.
Différents types de leucémies aiguës myéloblastiques :
Les résultats des diverses analyses biologiques que nous venons d’énumérer au cours des leucémies aiguës myéloblastiques ont permis de mettre en évidence le fait que l’événement oncogène initial, la plupart du temps inconnu, n’entraîne pas au hasard des anomalies morphologiques, chromosomiques ou moléculaires mais qu’il existe une corrélation entre les différentes caractéristiques cliniques, morphologiques et moléculaires des leucémies aiguës myéloblastiques ainsi qu’avec le caractère de novo ou secondaire de la leucémie.
• Ainsi, on peut dire qu’il n’existe pas une leucémie aiguë myéloblastique mais plusieurs types qui correspondent à des entités clinicobiologiques et bientôt thérapeutiques de mieux en mieux définies. Par exemple, la leucémie aiguë myéloblastique M2 se caractérise morphologiquement par l’existence d’une prolifération de myéloblaste myéloperoxydase positif avec persistance d’une maturation granuleuse anormale morphologiquement et témoignant de la possible maturation du clone leucémique. Une forme particulière à l’intérieur des leucémies aiguës myéloblastiques M2 se voit plus souvent chez l’enfant et l’adulte jeune, s’accompagne plus souvent de chlorome (tumeur extrahématopoïétique myéloblastique), est associée à une translocation (8 ; 21) qui peut être mise en évidence par l’analyse cytogénétique ou par la détection du transcrit de fusion car les gènes de la fusion (8 ; 21) sont connus. Cette leucémie est très sensible à la chimiothérapie et la rémission est facilement obtenue.
• La leucémie aiguë M3 ou leucémie aiguë promyélocytaire est elle aussi très particulière. Elle associe morphologiquement une prolifération de promyélocytes anormaux avec la présence très caractéristique de nombreux corps d’Auer répartis en fagots dans le cytoplasme. Cette leucémie se présente le plus souvent sous une forme leucopénique et l’existence d’une leucocytose est un signe de mauvais pronostic. Un autre critère de gravité très particulier de la leucémie aiguë myéloblastique M3 est l’existence quasi constante d’une coagulation intravasculaire disséminée dès le diagnostic qui s’exacerbe au début de la chimiothérapie et rend compte du pronostic immédiat très sombre avec décès par hémorragie très rapide, si les mesures de réanimation hématologique et le traitement ne sont pas entrepris en extrême urgence. Cette leucémie ne s’observe qu’exceptionnellement chez l’enfant. Elle est accompagnée quasiment constamment d’une translocation (15 ; 17) pathognomonique. Cette translocation permet la fusion de 2 gènes dont l’un est le récepteur a pour l’acide rétinoïque (vitamine A). Or la leucémie aiguë promyélocytaire est sensible de façon tout à fait particulière à un traitement par vitamine A qui permet d’obtenir une maturation des cellules leucémiques et une rémission complète.
• Les leucémies monoblastiques (M4 et M5) sont souvent hyperleucocytaires et tumorales avec des localisations gingivales et cutanées. La réaction des estérases permet parfois d’aider au diagnostic ainsi que la positivité des marqueurs monocytaires CD14 et CD36. Une variété de leucémies aiguës M4 avec précurseurs éosinophiles morphologiquement anormaux (leucémie aiguë myéloblastique 4 éo) est associée à une anomalie du chromosome 16 (inversion du 16 ou délétion). Les M4 éosinophiles sont caractérisés par un pronostic très favorable après chimiothérapie. Les leucémies aiguës myéloblastiques M4, leucémies aiguës myéloblastiques 4 éo et leucémies aiguës myéloblastiques M5 sont les formes qui présentent le plus d’atteinte ou de rechute méningée. Elles peuvent donc bénéficier d’une prévention des rechutes au niveau du système nerveux central.
• Les leucémies aiguës dites secondaires sont caractérisées morphologiquement par une difficulté de classement à l’intérieur de la classification FAB. Cela peut être lié soit au fait que ces leucémies sont associées à une fibrose médullaire rendant l’aspiration techniquement difficile, soit parce qu’il existe une très grande hétérogénéité de la population blastique avec des précurseurs anormaux de plusieurs lignées. Dans ces cas, il existe souvent des anomalies complexes du caryotype et de façon assez spécifique des anomalies du chromosome 5 ou du chromosome 7. Les leucémies aiguës myéloblastiques survenant chez un patient ayant été traité par des inhibiteurs de la topo-isomérase 2 sont associées de façon significative à une autre anomalie chromosomique portant sur le chromosome 11q23 où se trouve le gène MLL, celui-ci pouvant être intéressé dans plusieurs types de translocation avec différents gènes partenaires sur différents chromosomes. Ces leucémies secondaires ont en général une mauvaise sensibilité à la chimiothérapie et donc un mauvais pronostic.
• Les leucémies aiguës myéloblastiques de l’enfant sont plus rares que les leucémies aiguës lymphoblastiques. Il existe néanmoins certaines particularités : la fréquence de ces leucémies chez l’enfant trisomique, la fréquence des leucémies aiguës monoblastiques de très mauvais pronostic chez le petit nourrisson avec des anomalies sur le chromosome 11q23, la fréquence des chloromes au cours des leucémies aiguës myéloblastiques M2 avec translocation (8 ; 21).
Évolution :
Un certain nombre de complications sont présentes dès le diagnostic des leucémies aiguës myéloblastiques et au début de la phase thérapeutique. Ces complications sont la conséquence de l’insuffisance médullaire et de la prolifération tumorale (complications métaboliques). Ces complications doivent être traitées d’emblée avant même le début du traitement spécifique de la leucémie aiguë myéloblastique.
• Complications de l’insuffisance médullaire : l’anémie peut entraîner, surtout si elle a été d’installation rapide, et d’autant plus si le sujet est âgé, des signes d’insuffisance coronaire et il est de règle de transfuser de façon à maintenir l’hémoglobine au-dessus de 10 g/dL chez un sujet âgé. La complication la plus grave liée à la thrombopénie est la survenue d’une hémorragie méningée ou cérébroméningée. Celle-ci est d’autant plus fréquente s’il existe une coagulation intravasculaire disséminée. Les signes de gravité sont l’existence de céphalées, l’existence d’un purpura extensif et l’existence de larges ecchymoses en placard. Ces signes doivent faire débuter en urgence des transfusions de plaquettes associées en cas de coagulation intravasculaire disséminée à une héparinothérapie et à l’apport de plasma frais congelé. Les complications liées à la neutropénie sont des complications infectieuses. La fièvre est rarement spécifique au cours des leucémies aiguës myéloblastiques et jusqu’à preuve du contraire doit être considérée comme un signe infectieux. De même, l’hypothermie est un signe de gravité. L’existence d’un état fébrile et (ou) d’une infection clinique : infection ORL, pulmonaire, cutanée, anale, syndrome septicémique, doit faire débuter en urgence une antibiothérapie bactéricide sans attendre le résultat des prélèvements bactériologiques.
• Un certain nombre de complications sont liées à la tumeur :
– un syndrome de leucostase pulmonaire et (ou) cérébrale lié à l’accumulation au niveau des capillaires des blastes leucémiques peut être observé surtout au cours des leucémies aiguës myéloblastiques hyperleucocytaires et monoblastiques. Ce syndrome de leucostase peut se manifester par une insuffisance respiratoire avec hypoxie sévère (aggravée par la consommation d’oxygène par les blastes dans le prélèvement des gaz du sang) et des images floconneuses sur la radiographie pulmonaire. Au niveau cérébral, le syndrome de leucostase provoque des troubles de la vigilance. La seule attitude thérapeutique, en dehors de l’oxygénothérapie, consiste à traiter la leucémie en urgence ;
– certaines complications métaboliques sont liées à la prolifération et au catabolisme spontanément rapide des cellules leucémiques et sont aggravées au début de la chimiothérapie. Ces complications sont l’hyperuricémie qui entraîne une hyperuraturie et un risque de néphropathie lié à la précipitation de cristaux d’urates intratubulaire. Cela doit être combattu dès le diagnostic par un apport hydrique important avec soluté alcalin pour maintenir une hyperdiurèse alcaline, et des uricolytiques. De même, il existe fréquemment une hyperphosphorémie entraînant elle aussi un risque de néphropathie hyperphosphatémique avec dépôts massifs de cristaux de phosphate de calcium dans les tubules rénaux. Cette complication est combattue par une diurèse abondante. Enfin, une hyperkaliémie doit être systématiquement recherchée surtout au début du traitement. Toutes ces complications qui vont s’aggraver lors du début du traitement nécessitent que celui-ci ne soit entrepris que lorsque une diurèse suffisante a été obtenue.
• L’évolution spontanée d’une leucémie aiguë myéloblastique est constamment défavorable en l’absence de traitement. Dans certains cas cependant, aucun traitement spécifique ne peut être entrepris, en particulier chez des sujets très âgés chez lesquels on a vu que les leucémies « de type secondaire » comportant des critères de mauvais pronostic et répondant mal au traitement sont plus fréquentes. Chez ces sujets âgés, on peut ne pas pouvoir proposer une chimiothérapie efficace dont les effets toxiques et la phase d’aplasie qu’elle entraîne ne seraient pas supportés. Dans ce cas, seul un traitement palliatif de l’insuffisance médullaire et de la prolifération tumorale est effectué. • L’évolution, une fois le traitement par chimiothérapie entrepris, dépend de la chimiosensibilité de la maladie. Le premier critère pronostique important est celui de l’obtention d’une rémission complète à la fin de la période d’induction de la chimiothérapie. Si la rémission complète n’est pas obtenue, l’évolution est sombre. Avec les chimiothérapies classiques une rémission complète est obtenue dans environ 70 % des cas. Le pourcentage de rémission est d’autant plus important que le sujet est jeune, qu’il s’agit d’une leucémie aiguë myéloblastique de novo, et qu’il n’existe pas d’anomalies chromosomiques de mauvais pronostic. Le caractère hyperleucocytaire de la maladie est un facteur pronostique péjoratif pour l’obtention de la rémission complète. Une fois la rémission complète obtenue, le maintien de celle-ci nécessite des cures de consolidation par chimiothérapie. Le critère majeur pour la durée de la rémission et la guérison est le résultat de l’analyse cytogénétique. Certaines leucémies, celles ayant une translocation (15 ; 17), une translocation (8 ; 21) ou une anomalie du chromosome 16, sont dites « de bon pronostic ». À l’inverse, les leucémies ayant des anomalies complexes du caryotype ou des anomalies des chromosome 5 et 7 ont un très mauvais pronostic. Les autres formes, qui représentent d’ailleurs la majorité des cas, chez lesquels il n’existe pas d’anomalie du caryotype détectée ou d’autres anomalies, ont un pronostic intermédiaire. Le pourcentage de guérison d’une leucémie aiguë myéloblastique varie de 15 % chez les adultes les plus âgés à 50 voire 60 % dans les formes de cytogénétique favorable chez l’enfant ou dans les leucémies aiguës promyélocytaires grâce à l’apport de l’acide rétinoïque.
• L’indication d’une greffe de moelle allogénique à partir d’un donneur HLA (human leucocyte antigen) identique de la fratrie ou bien à partir d’un donneur non apparenté doit concerner en premier lieu les patients les plus jeunes (âge inférieur à 35 ans) car les complications liées à la greffe de moelle allogénique sont d’autant plus mal supportées que l’âge s’élève. Compte tenu des risques liés à la procédure, une greffe de moelle allogénique est discutée dans les formes de bon pronostic, où il n’est pas clair qu’elle puisse apporter un bénéfice supérieur à celui de la chimiothérapie.
Points Forts à comprendre :
• Le diagnostic de leucémie aiguë myéloblastique est un diagnostic morphologique porté par un cytologiste entraîné sur l’analyse des frottis colorés de sang et de moelle osseuse.
• Les explorations biologiques complémentaires : immunocytochimie, cytogénétique, biologie moléculaire sont très importantes car elles permettent de mieux définir la lignée médullaire atteinte.
• Les résultats de ces études biologiques permettent avec l’âge et le caractère de novo ou secondaire de la maladie de définir également des pronostics très différents.
• Le contrôle des complications liées à l’insuffisance médullaire et au catabolisme des cellules leucémiques est nécessaire avant d’entreprendre la chimiothérapie. L’évolution dépend de la sensibilité de la leucémie aiguë myéloblastique à la chimiothérapie.
Points Forts à retenir :
• Le pronostic des leucémies aiguës myéloblastiques demeure encore sombre avec les méthodes de traitement actuelles qui sont très toxiques que ce soit la chimiothérapie ou l’allogreffe de moelle.
• L’efficacité des thérapeutiques devrait augmenter. Dans l’avenir, on découvrira, comme dans la leucémie aiguë promyélocytaire, des traitements plus spécifiques et plus efficaces car adaptés aux différentes formes des leucémies décrites ci-dessus.